恩度聯(lián)合TACE在中晚期原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用研究

周榮偉 肖永奇 郭永紅

南昌大學(xué)四附院腫瘤科，江西 南昌 330003

恩度聯(lián)合TACE在中晚期原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用研究

周榮偉 肖永奇 郭永紅

南昌大學(xué)四附院腫瘤科，江西 南昌 330003

目的 探討恩度靜脈滴注聯(lián)合介入化療栓塞治療中晚期肝癌的臨床療效。方法 本文將39 例原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組采用恩度靜脈滴注聯(lián)合介入化療栓塞治療，并與單獨(dú)采用介入化療栓塞治療的對(duì)照組進(jìn)行臨床療效比較。結(jié)果 恩度聯(lián)合TACE 治療肝癌的總有效率較對(duì)照組高，恩度聯(lián)合TACE治療組患者無(wú)病進(jìn)展生存期高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另外，兩組的不良反應(yīng)相似。結(jié)論 恩度聯(lián)合TACE是治療中晚期肝癌一種有效的、安全的方法，值得進(jìn)一步開展隨機(jī)對(duì)照研究。

恩度；經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；中晚期肝癌

原發(fā)性肝癌是一種惡性程度很高的惡性腫瘤，大多數(shù)病例發(fā)現(xiàn)時(shí)已無(wú)外科手術(shù)指征，預(yù)后較差，能夠外科手術(shù)切除者僅占28%。不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者的平均生存期僅3～6個(gè)月。雖然經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（ transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 治療不能手術(shù)切除的中晚期肝癌取得了良好的效果，已被公認(rèn)為是肝癌非手術(shù)療法的首選方法，但是原發(fā)性肝癌介入治療的遠(yuǎn)期療效并不理想，≥5年生存率僅9.0%～16.2%。影響其遠(yuǎn)期療效的一個(gè)重要因素就是腫瘤新生血管的形成。重組人血管內(nèi)皮抑制素（ 恩度） 能特異性地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖從而能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。我科自2007 年9 月至2012年9月，采用恩度聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌39 例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007 年9 月至2012 年9 月在我院接受治療的39 例中晚期原發(fā)性肝癌患者，入選患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①影像學(xué)檢查（尤其是腹部增強(qiáng)CT）顯示有肝癌特征的占位性病變； ②AFP＞400 μg/L，能排除活動(dòng)性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌等?；蚪?jīng)皮肝穿病理檢查結(jié)果為原發(fā)性肝細(xì)胞癌；其中男31例，女8例；年齡37～72歲。 肝功能Child 分級(jí)：A級(jí)22例，B級(jí)17例；隨機(jī)將39例患者分為觀察組（21例）和對(duì)照組（18例），兩組病例資料的分期、性別、年齡、肝功Child 分級(jí)等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法

所有觀察組患者均行經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterialchemoembolization，TACE） 治療2 次以上。術(shù)中超選擇插管至肝癌供血血管后，注入順鉑30mg+氟尿嘧啶0.75g和重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（商品名： 恩度，煙臺(tái)麥得津生物工程股份有限公司生產(chǎn)）30mg，表阿霉素30 mg與超液化碘油（用量視腫瘤血供及大小而定）混和栓塞化療[1]。TACE治療后第7天再給予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）15 mg，緩慢靜脈滴注，持續(xù)3～4 h，連續(xù)14d。對(duì)照組患者僅予肝動(dòng)脈化療栓塞治療，均2次以上。根據(jù)患者CT檢查結(jié)果，AFP，肝功能以及患者癥狀等判斷療效，確定再次行TACE 治療的時(shí)間及次數(shù)。治療過(guò)程中詳細(xì)記錄治療的毒副反應(yīng)及并發(fā)癥。

1.3 隨訪與觀察指標(biāo)

①所有患者在TACE術(shù)前和術(shù)后均檢查血、尿常規(guī)，生化、AFP、凝血功能、心電圖等。毒副作用按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～I(xiàn)V度。②TACE術(shù)前和術(shù)后查腹部增強(qiáng)CT，按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD） 和進(jìn)展（PD），以CR+PR 為總有效率。③觀察統(tǒng)計(jì)所有患者的無(wú)病進(jìn)展生存期（PFS）及中位生存期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 13.0 對(duì)各項(xiàng)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Kaplan-meier生存分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

觀察組的總有效率高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較：

2.2 采用Kaplan-meier分析觀察組及對(duì)照組的中位生存期及無(wú)病進(jìn)展生存期（PFS），顯示觀察組平均無(wú)病進(jìn)展生存期為8.6個(gè)月，對(duì)照組為5.8個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但中位生存期比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組患者無(wú)病進(jìn)展生存期和中位生存期比較（采用Kaplanmeier生存分析）

2.3 兩組患者治療后毒副作用比較

39例病例均接受2 次以上TACE治療。術(shù)后毒副反應(yīng)有惡心嘔吐、骨髓抑制及輕度肝腎功能損害，2 組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 兩組患者治療毒副作用比較

3 討 論

原發(fā)性肝癌的治療早期以手術(shù)切除為主，外科手術(shù)切除者約占28%。在已手術(shù)切除肝癌患者中，其5 年內(nèi)復(fù)發(fā)率也高達(dá)60%～80%。而大多數(shù)肝癌患者就診時(shí)已屬晚期，無(wú)手術(shù)切除機(jī)會(huì)。原發(fā)性肝癌95%血供來(lái)源于肝動(dòng)脈，而正常肝實(shí)質(zhì)供血僅有15% 來(lái)源于肝動(dòng)脈。基于此而提出的肝癌的TACE 治療，經(jīng)過(guò)幾十年的臨床應(yīng)用，已成為中晚期肝癌非手術(shù)治療的首選方法[2]。TACE 治療后肝癌病灶出現(xiàn)缺血、缺氧及壞死，同時(shí)會(huì)生成大量促腫瘤血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等[3]，而研究表明，新生血管的形成是惡性腫瘤生長(zhǎng)和侵襲的必要條件，為腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)提供了可能，而影響TACE治療遠(yuǎn)期療效的重要因素正是腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[4，5]。恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液）能特異性地抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，從而達(dá)到能抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的療效，被視為抗腫瘤血管治療最有價(jià)值的藥物之一。對(duì)多種腫瘤具有療效，它主要作用于血管內(nèi)皮生成因子的受體，阻止血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，并通過(guò)改變血管生成調(diào)節(jié)因子的平衡關(guān)系，發(fā)揮抗血管生成作用[6，7]。同時(shí)誘導(dǎo)其凋亡，間接導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮[8，9]。近幾年，國(guó)內(nèi)的研究結(jié)果表明[10，11]，恩度能有效抑制TACE術(shù)后腫瘤缺血所導(dǎo)致的VEGF水平升高，可以抑制腫瘤血管生成，能降低腫瘤的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，明顯提高了TACE治療肝癌的療效。本研究在TACE 術(shù)中及術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用恩度，取得了良好的療效，觀察組在總有效率、無(wú)病進(jìn)展生存期方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），毒副作用無(wú)差異，證實(shí)恩度聯(lián)合TACE 治療中晚期原發(fā)性肝癌，是一種有效的、安全的治療方法，可提高無(wú)病進(jìn)展生存期及療效，值得進(jìn)一步開展隨機(jī)對(duì)照研究。

[1] Boehm T,Folkman J,Browder T,et al.Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance [J]. Nature,1997,390(6658): 404-407.

[2] 季玉峰,程永德.肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療難治性肝癌的若干問(wèn)題[J].介入放射學(xué)雜志,2006,15(12): 705.

[3] Maruyama K,Ochiai A,Akimoto S,et al.Cyt opLasmic bet a- caten in accumnLat ion as a predict or of the matogenous metast asis in human coLorect aL cancer [J].Oncology,2000,59(4): 302.

[4] Strik HM,SchLuesener HJ,Seid K,et al.LocaLizat ion of endostatin in rat and human gLiomas[J].Cancer,2001,91(5):1013.

[5] Kim HS,Lim SJ,Park YK.Anti- angiogenic fact or endost at in in osteosarcoma[J].APMIS,2009,117(10): 716.

[6] Huang X,Wang MK,Zhao Q,et al.SoLubLe recombinant endost at in purified from Escherichia coLi: Ant iangiogenic act ivit y and ant itumor effect [J] .Cancer Res,2001,61(15): 478.

[7] Li B,Wu X,Zhou H,et al.Acid - induced unfoLding mechanism of recombinant human en dostatin [J].Biochemistry,2004,43(9): 2550.

[8] Daniel JH,Lee ME.Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis[J].Clin Oncol,2005,2 3(5):1011-1027.

[9] Giampietro G,Raffalel L,Massimo F,et al.Combination of Antiangiogenic Therapy With Other Anticancer Therapies: Results,Challenges,and Open uestions[J].Clin Oncol,2005,23(6): 1295-1311.

[10] 齊秀恒,武振明,劉琪,等.恩度肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合介入化療栓塞治療中晚期肝癌的臨床觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床,2008,35(1):5-7.

[11] 朱國(guó)慶,虞希祥,郝偉遠(yuǎn),等.恩度聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療中晚期肝癌28例[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(19):3295-3297.

Effect of Endostar combined with TACE in Treatment of Advanced Liver Cancer

ZHOU Rong-wei, XIAOYong-qi, GUO Yong-hong
(Department of Tumor, The Fourth Hospital of Nanchang University, Nanchang 330003, China)

Objective To investigate the involvement Endostar infusion chemotherapy and embolization in treatment of advanced liver cancer patients. Methods 39 patients with primary liver cancer were randomly divided into two groups and the control group. The observation group was intervened by Endostar infusion chemotherapy and embolization interventional therapy, and compared with the control group which was intervened with the single chemotherapy and embolization interventional therapy. Results The total efficacy rate of endostar combined TACE in treatment of advanced liver cancer were significantly higher than the single use of TACE in control group, there was significant difference (P＜0.05). PFS of endostar combined TACE in treatment of advanced liver cancer were significantly higher than the single use of TACE in control group, there was significant difference (P＜0.05). In addition, the adverse effects were similar in both groups.Conclusion The combined intervention Endostar infusion chemotherapy and embolization in treatment of advanced liver cancer is an effective method of treatment, and it could be popularized in clinical.

Endostar; Hepatic artery chemoembolization; Advanced hepatocellular carcinoma

R735.7

B

1671-8194（2013）29-0012-02