哺乳動(dòng)物毛囊結(jié)構(gòu)特征及調(diào)控機(jī)制

馬 馨，陳 洋，姜懷志

（吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，長(zhǎng)春 130118）

哺乳動(dòng)物的毛囊是皮膚的重要附屬結(jié)構(gòu)，也是控制被毛生長(zhǎng)的重要器官，它的性狀和組織結(jié)構(gòu)決定著動(dòng)物被毛的品質(zhì)和產(chǎn)量。同時(shí)毛囊還是哺乳動(dòng)物機(jī)體在生后為數(shù)不多具有周期性變化的器官，其周期性變化決定著被毛周期性的生長(zhǎng)與脫落，而毛囊的周期性發(fā)育則受多種因素的影響，并在一系列信號(hào)分子的調(diào)節(jié)下完成。

1 哺乳動(dòng)物毛囊的結(jié)構(gòu)特征

圖1 毛囊的組織形態(tài)結(jié)構(gòu)

哺乳動(dòng)物被毛形態(tài)雖然差異較大，但其“發(fā)源地”——皮膚毛囊（hair follicle，HF）的基本結(jié)構(gòu)都是相同的［1］，由連接組織鞘（connective tissue sheath，CTS）、內(nèi)根鞘（inner root sheath，IRS）、外根鞘 （outer root sheath，ORS）、毛球（hair bulb）和毛干（hair shaft）等構(gòu)成（見圖1）。毛球內(nèi)包圍著一些密集的真皮纖維細(xì)胞，內(nèi)陷深入部分稱為毛乳頭（dermal papilla，DP），是一個(gè)發(fā)送和接收信號(hào)的誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)［2］，DP由位于成群分布在毛囊基底部的真皮源性細(xì)胞，即真皮毛乳頭細(xì)胞（dermal papilla cell，DPC）組成，其主要功能是誘導(dǎo)毛囊再生［3］。IRS是由鞘小皮、Huxley′s層和 Henle′s層組成的包圍毛干的剛硬結(jié)構(gòu)，決定了毛干的形狀。IRS外是由厚厚的細(xì)胞組成的外根鞘，它包裹著整個(gè)IRS和毛干。在毛囊的最外面是由幾層成纖維細(xì)胞組成的連接組織鞘，它將毛囊與真皮層隔離開［4］。從毛囊的組成看，毛囊由上皮（毛母質(zhì)與外根鞘）和真皮（毛乳頭和結(jié)締組織鞘）兩大部分組成，其中包括20余種細(xì)胞，包括角質(zhì)形成細(xì)胞、黑色素細(xì)胞、Langerhans′細(xì)胞、Mekel細(xì)胞、真皮鞘細(xì)胞和毛乳頭細(xì)胞。

絕大多數(shù)哺乳動(dòng)物毛囊分為初級(jí)毛囊（primary hair follicle，PF）和次級(jí)毛囊（secondary hair follicle，SF）2 類，PF發(fā)生較早，毛球大，毛囊較長(zhǎng)、較粗，有2個(gè)發(fā)達(dá)的皮脂腺（sebaceous gland，SG），毛干一般有髓質(zhì)；SF 發(fā)生較晚，毛球小，毛囊短而細(xì)，無或僅有一個(gè)不發(fā)達(dá)的皮脂腺，毛干沒有髓質(zhì)。大多數(shù)成年的哺乳動(dòng)物毛囊都是成群分布的，形成毛囊群結(jié)構(gòu)，每個(gè)毛囊群一般由1～5個(gè)初級(jí)毛囊和圍繞其周圍的若干個(gè)次級(jí)毛囊組成。

2 哺乳動(dòng)物毛囊的形成與發(fā)育過程

哺乳動(dòng)物的毛囊是表皮向真皮凹陷后形成的能控制被毛生長(zhǎng)的皮膚器官。胚胎期的毛囊形態(tài)學(xué)發(fā)生是由凝集的真皮成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)的［5］。Paus 等［6］以小鼠為模型詳細(xì)地研究了毛囊從發(fā)生到發(fā)育成熟的整個(gè)過程，并將其分為3個(gè)時(shí)期8個(gè)階段（見圖2）。

圖2 小鼠毛囊的發(fā)育變化過程

哺乳動(dòng)物胎兒期毛囊的發(fā)生是表皮與真皮之間所發(fā)生的一系列復(fù)雜的的相互作用過程。毛囊發(fā)生的第1階段是胎兒表皮內(nèi)陷形成基板（placode），它是胎兒表皮內(nèi)陷的結(jié)果；第2階段為局部的基底層細(xì)胞向真皮內(nèi)突出形成毛芽，在毛芽的的下方，真皮細(xì)胞也開始聚集成一叢，形成后來的毛乳頭。3～5階段則是毛芽繼續(xù)向真皮層深入，形成一個(gè)實(shí)性的柱狀結(jié)構(gòu)，其末端由許多真皮成纖維細(xì)胞包圍著，形成一個(gè)類似“帽狀”的結(jié)構(gòu)，至此完成了毛囊的器官發(fā)生期。隨即進(jìn)入細(xì)胞分化期即進(jìn)入毛囊形成的6～8階段，這一時(shí)期，柱狀結(jié)構(gòu)進(jìn)一步生長(zhǎng)，末端膨大成毛球。毛球內(nèi)凹，周圍的一部分成纖維細(xì)胞和間充質(zhì)成分陷入形成毛乳頭，其他部分成纖維細(xì)胞形成連接組織鞘。在毛囊向下生長(zhǎng)的同時(shí)，毛母質(zhì)細(xì)胞開始快速地分裂并向上遷移，分化出IRS和毛干。隨著毛囊的生長(zhǎng)，毛囊達(dá)到真皮深部，它的附屬結(jié)構(gòu)皮脂腺、豎毛肌等也完全出現(xiàn)，分化出的毛干逐漸向上生長(zhǎng)，最后傳出體表。此時(shí)，毛囊發(fā)育已經(jīng)完全成熟，形成完整的結(jié)構(gòu)。在毛囊的形態(tài)發(fā)生過程中，凝集的真皮成纖維細(xì)胞分化為DPC，而其他未發(fā)生凝集的成纖維細(xì)胞則形成連接組織鞘，表明凝集作用對(duì)DP的形成非常重要。DPC在毛囊形態(tài)發(fā)生調(diào)控中處于中心環(huán)節(jié)，同調(diào)控毛母質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)分化來控制毛發(fā)的大小和性狀。

3 毛乳頭結(jié)構(gòu)及其在哺乳動(dòng)物毛囊形成中的作用

毛乳頭是位于毛囊底部被毛母質(zhì)細(xì)胞所包繞的真皮源性細(xì)胞，為含血管的間充質(zhì)成分，主要來自于真皮成纖維細(xì)胞。毛乳頭細(xì)胞在毛囊的形態(tài)學(xué)發(fā)生及其周期性生長(zhǎng)調(diào)控中處于中心環(huán)節(jié)，其顯著的生物學(xué)特性是在體內(nèi)外表現(xiàn)為凝集性的生長(zhǎng)方式及體內(nèi)外具有誘導(dǎo)毛囊形成的能力［4］，既提供毛囊生長(zhǎng)和分化必需的信號(hào)因子和營(yíng)養(yǎng)支持，也決定毛囊的分化方向［5］。毛乳頭細(xì)胞產(chǎn)生和分泌多種生長(zhǎng)因子及信號(hào)分子構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，ECM分子被轉(zhuǎn)運(yùn)到毛母質(zhì)細(xì)胞而刺激其增生和分化［7］。毛乳頭是毛囊中的一個(gè)區(qū)域性干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（stem cell growth factor，SCF）庫(kù)，同時(shí)還能分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、類胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBP）、FGF 等［8］。在這些因子中 SCF對(duì)上皮細(xì)胞、黑色素細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用，VEGF則起到調(diào)劑毛乳頭和毛囊周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用［9］。

4 哺乳動(dòng)物毛囊周期性變化

哺乳動(dòng)物的毛囊是個(gè)再生器官，在其整個(gè)生命過程中由于毛囊上皮細(xì)胞和真皮間充質(zhì)細(xì)胞的相互作用，促使毛囊反復(fù)經(jīng)歷生長(zhǎng)期、退行期和休止期的過程［10］。根據(jù)毛囊不同部位在生長(zhǎng)過程中的變化，將其分為恒定部和循環(huán)部2部分，恒定部即毛囊的上段，包括皮脂腺和豎毛肌附著部——隆突部，一般不發(fā)生凋亡和再生；循環(huán)部包括隆突部以下的毛囊和毛球，毛囊的周期性變化主要發(fā)生在這個(gè)部位。Alonso等對(duì)不同時(shí)期的毛囊形態(tài)特征進(jìn)行了描述（以人和小鼠為例，見表 1）［11］。

表1 毛囊周期性變化的形態(tài)特征

有關(guān)毛囊生長(zhǎng)周期的機(jī)理目前尚不清楚，但Stenn等［12］對(duì)這個(gè)機(jī)理提出幾個(gè)假說，分別是表皮學(xué)說（該學(xué)說的主要內(nèi)容是在毛囊隆突部位的細(xì)胞控制著毛囊周期）、毛乳頭形態(tài)發(fā)生學(xué)說（該學(xué)說的主要內(nèi)容是毛乳頭通過周期性表達(dá)和釋放生長(zhǎng)相關(guān)因子來控制毛囊周期）、隆突激活學(xué)說（該學(xué)說的主要內(nèi)容是毛乳頭的生長(zhǎng)因子通過隆突部位的干細(xì)胞來調(diào)控毛囊周期）、共諧學(xué)說（該學(xué)說的主要內(nèi)容是毛囊周期受毛囊各成分細(xì)胞共同作用產(chǎn)生的生物鐘所調(diào)控）、震動(dòng)信號(hào)學(xué)說（該學(xué)說的主要內(nèi)容是毛囊類似石英鐘，處于休止期的細(xì)胞在特定時(shí)間接到震動(dòng)信號(hào)而進(jìn)入生長(zhǎng)期）、胚胎周期學(xué)說（該學(xué)說的主要內(nèi)容是毛發(fā)周期的生物鐘是在胚胎形成中建立并可持續(xù)終生）、抑制-去抑制學(xué)說（該學(xué)說的主要內(nèi)容是在毛囊生長(zhǎng)周期中，一種內(nèi)源性的有絲分裂抑制劑逐漸積聚于隆突部，當(dāng)其達(dá)到一定濃度時(shí)，毛囊細(xì)胞的生長(zhǎng)即停止。而在休止期，其濃度降低到一定程度，毛囊又重新開始生長(zhǎng)）。

不同類別哺乳動(dòng)物的毛囊周期性變化是不同的，人頭發(fā)的毛囊生長(zhǎng)期可持續(xù)3～4年，而眉毛、睫毛則僅為2個(gè)月［8］；大鼠的毛發(fā)周期為 28 d，其中 1～18 d 為生長(zhǎng)期，19～22 d 為退化期，23～28d 為靜止期［13］。而中國(guó)的絨山羊其毛囊生長(zhǎng)期一般為6～8個(gè)月、退行期1～4個(gè)月、休止期 2～3 個(gè)月［14］。張燕軍等［15］對(duì)絨山羊毛囊的生長(zhǎng)期、休止期、退行期的形態(tài)變化進(jìn)行了系統(tǒng)性的研究，發(fā)現(xiàn)絨山羊不同時(shí)期的毛囊形態(tài)變化有較大的差異性。

雖然國(guó)內(nèi)外對(duì)各類哺乳動(dòng)物的毛囊周期進(jìn)行了大量的研究，但仍有較多問題尚屬未知領(lǐng)域，如毛囊的周期從何處開始?起始刺激信號(hào)是什么?起始信號(hào)如何作用其靶標(biāo)？如何影響毛發(fā)生長(zhǎng)？即使現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)毛囊形成的第一個(gè)信號(hào)是來自于間充質(zhì)，但具體是哪種因子驅(qū)使成熟毛囊從休止期進(jìn)入生長(zhǎng)期及其來源仍存在爭(zhēng)議［16］。

5 哺乳動(dòng)物毛囊形成及周期性發(fā)育的相關(guān)信號(hào)通路

哺乳動(dòng)物毛囊的形成及周期性發(fā)育是一個(gè)分子調(diào)控的過程，需要由不同信號(hào)通路組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)來控制，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中促進(jìn)毛囊發(fā)育因子與抑制毛囊發(fā)育因子處于嚴(yán)格的平衡狀態(tài)，進(jìn)而將最終信息傳遞到毛囊及毛囊周圍組織，實(shí)現(xiàn)對(duì)毛囊發(fā)育、毛囊活動(dòng)的啟動(dòng)與休止及毛囊有絲分裂速率的調(diào)節(jié)。

5.1 參與毛囊形態(tài)發(fā)生及生長(zhǎng)期的相關(guān)信號(hào)通路

參與毛囊形態(tài)發(fā)生及生長(zhǎng)期的信號(hào)通路主要有Wnt信號(hào)通路、Hedgehog信號(hào)通路和Notch信號(hào)通路。Wnt信號(hào)通路是一種參與控制胚胎發(fā)育、進(jìn)化上保守的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，目前在生物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)100多種Wnt基因，廣泛地參與了毛囊形態(tài)發(fā)生和周期性變化的各個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)于所有類型毛囊發(fā)育的起始階段和毛囊形態(tài)發(fā)生都非常重要，尤其是在毛囊發(fā)生的起始階段起到重要作用［17］。在Wnt眾多的信號(hào)通路中研究最多的，也是對(duì)毛囊形態(tài)發(fā)生、毛囊發(fā)育及相關(guān)細(xì)胞分化起調(diào)節(jié)作用的Wnt/βcatenin信號(hào)通路，β-catenin主要表達(dá)于上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞上，其主要功能是促進(jìn)毛囊細(xì)胞的形成［18］。Hedgehog家族中只有Shh（sonichedgehog）是其中唯一在毛囊中表達(dá)的成員，在毛囊形態(tài)發(fā)生時(shí)起到影響上皮細(xì)胞和真皮細(xì)胞增殖，調(diào)控上皮細(xì)胞進(jìn)一步向下生長(zhǎng)和毛乳頭形成的功能，而在毛囊發(fā)育時(shí)則起控制毛囊休止期向生長(zhǎng)期轉(zhuǎn)換的作用［19］。Notch信號(hào)通路由 Notch受體、Notch配體和CSL-DNA結(jié)合蛋白3部分組成，Notch信號(hào)是多種組織和器官早期發(fā)育所必須的細(xì)胞間調(diào)節(jié)信號(hào)，主要參與毛囊早期發(fā)育過程中的毛囊細(xì)胞定向分化或毛乳頭對(duì)上皮細(xì)胞的訓(xùn)導(dǎo)過程，并可促使毛囊由休止期轉(zhuǎn)向生長(zhǎng)期［20-21］。

5.2 參與毛囊退行期的相關(guān)信號(hào)通路

參與毛囊退行期的相關(guān)信號(hào)通路主要有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）信號(hào)通路和表皮生長(zhǎng)因子家族（EGF）信號(hào)通路。TGF-β 信號(hào)通路由 TGF-β1，2，33 個(gè)同功型家族成員組成，其中在毛囊發(fā)育中起主要作用的是TGF-β1，它的主要作用是促使毛囊由生長(zhǎng)期轉(zhuǎn)換到退行期［21］。EGF信號(hào)通路是以EGF-EGFR信號(hào)通路系統(tǒng)參與了毛囊發(fā)育和生長(zhǎng)期向最想去的轉(zhuǎn)化的［22］。

5.3 參與毛囊休止期的相關(guān)信號(hào)通路

參與毛囊發(fā)育休止期的相關(guān)信號(hào)通路主要由成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）家族和骨形成蛋白（BMP）家族。FGF家族中的FGF5是一個(gè)較強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制因子，主要分布于毛囊的外根鞘上，在毛囊生長(zhǎng)期結(jié)束前，外根鞘上旁分泌的FGF5終止毛囊細(xì)胞分裂引起生長(zhǎng)期停止［23］。BMP家族成員在毛囊形態(tài)發(fā)生過程中主要起抑制性作用，BMP2和BMP4主要抑制毛囊基板的形成；而在毛囊的休止期BMP家族成員占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，是毛囊生長(zhǎng)期啟動(dòng)的抑制劑，阻止毛囊細(xì)胞增殖，進(jìn)而阻止毛囊的發(fā)育［19］。

5.4 調(diào)控毛囊發(fā)育的其他因子

對(duì)哺乳動(dòng)物毛囊發(fā)育起到調(diào)控作用的信號(hào)通路和細(xì)胞因子除了上述傳統(tǒng)的，研究較多的細(xì)胞因子外，近些年來還發(fā)現(xiàn)了一些新的因子，主要有：解整聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶 10（adisintegrinandmetalloprotease10，ADAM10）和解整聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶11（adisintegrin and metalloprotease 10，ADAM12）、神經(jīng)元-奧綜合征蛋白質(zhì)（neuronal Wiskott-Aldrich syndrome protein，N-WASP）、多胺、β轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子活化激酶1（transfoming growth factor β activated kinase1 TAK1）、十六?；揎棥⑽?RNA（microRNA）、含Distal-less同源異型框轉(zhuǎn)錄因子3（Distal-less3，Dlx3）、與禿發(fā)癥有關(guān)的基因家族的 Gasdermin3（Gsdm3）基因、晝夜節(jié)律鐘基因等。此外類胰島素生長(zhǎng)因子家族、內(nèi)皮肽-1（endothelin-1）、角蛋白關(guān)聯(lián)蛋白（keratin-associated proteins，KAP）、角質(zhì)化細(xì)胞生長(zhǎng)因子、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子等［24］。

6 結(jié)束語(yǔ)

在哺乳動(dòng)物中，有相當(dāng)一部分物種的被毛具有較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，如細(xì)毛羊、絨山羊等，其被毛質(zhì)量的優(yōu)劣、產(chǎn)毛（絨）量的高低與其毛囊結(jié)構(gòu)及發(fā)育具有密切的關(guān)系，尤其毛囊生長(zhǎng)期的長(zhǎng)短對(duì)其絨毛品質(zhì)和產(chǎn)量具有較大影響。雖然目前在哺乳動(dòng)物的毛囊研究特別是毛囊發(fā)育的分子機(jī)制研究方面取得了較大進(jìn)展，但對(duì)毛囊發(fā)育的機(jī)制尚有很多未知領(lǐng)域，如毛囊周期性變化機(jī)制等。因此，對(duì)哺乳動(dòng)物毛囊的深入研究不僅可以指導(dǎo)絨山羊類毛用動(dòng)物的選育進(jìn)程，而且對(duì)于發(fā)展有效治療脫發(fā)性疾病的藥物開發(fā)可以提供新的研究思路和治療手段。

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