普羅布考對急性腦梗死抗氧化及改善內(nèi)皮功能的作用研究

劉立生，王冬梅，高 巖

急性腦梗死后的缺血再灌注損傷及內(nèi)皮功能障礙對神經(jīng)功能恢復(fù)有重大影響。近年來，普羅布考作為降脂藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，具有較強(qiáng)的降脂作用。但其調(diào)脂以外的作用尤其是對急性腦梗死患者抗氧化及改善內(nèi)皮功能的作用鮮見報道。本研究觀察了普羅布考對急性腦梗死患者丙二醛 (MDA)、一氧化氮 (NO)和血脂水平的影響，以初步評價其抗氧化、改善內(nèi)皮功能、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年5—10月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者130例，其中男77例，女53例;年齡45～72歲，平均 (66±8)歲;患者發(fā)病均在3 d內(nèi)，經(jīng)顱腦CT或MRI證實，均符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。排除腫瘤、炎癥感染、創(chuàng)傷、急性心肌梗死、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、經(jīng)溶栓治療及最近2周內(nèi)服用過調(diào)脂藥物和抗氧化劑的患者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會認(rèn)證，患者均簽署知情同意書。將130例患者隨機(jī)分為普羅布考組和常規(guī)組，其中普羅布考組90例，常規(guī)組40例。治療12周后無一例患者因藥物不良反應(yīng)退出研究，但有部分患者失訪，最后獲得有效資料的患者:普羅布考組83例，常規(guī)組36例。兩組性別、年齡、吸煙情況、飲酒情況及冠心病、高血壓、糖尿病的發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

1.2 治療方法 常規(guī)組僅給予腦梗死常規(guī)治療，包括改善腦循環(huán)、保護(hù)神經(jīng)元等。普羅布考組在給予腦梗死常規(guī)治療的同時，加用普羅布考0.5 g/次，2次/d，療程為12周。

1.3 實驗室指標(biāo)采集及檢測方法 患者均在治療前及治療后空腹抽取肘正中靜脈血4 ml(采血前最后一餐禁飲酒和高脂飲食)，待其凝固后，分離血清于-20℃保存，用于各指標(biāo)的檢測。采用硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)法測定MDA水平，硝酸還原酶法測定NO水平，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所?？偰懝檀?(TC)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白 (HDL)等血脂指標(biāo)利用TBA-120FR全自動生化分析儀測定完成。

1.4 神經(jīng)功能評分的測定方法 依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 (NIHSS)，采用腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)［2］對兩組患者治療前后的神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行處理。計量資料符合正態(tài)性分布以 (x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血脂水平比較 治療前兩組血脂各項指標(biāo)間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。治療后兩組TC、LDL、HDL水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，而TG水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表2)。

表1 兩組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

表2 兩組治療前后血脂水平比較 (x ± s，mmol/L)Table 2 Comparison of blood liqids between two groups before and after treatment

2.2 兩組MDA及NO水平比較 治療前兩組MDA、NO水平間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05);治療后兩組MDA、NO水平間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表3)。

2.3 兩組神經(jīng)功能缺損程度評分比較 治療前普羅布考組、常規(guī)組神經(jīng)功能缺損程度評分分別為 (13.80±3.10)分、(14.10±2.90)分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (t=0.494，P=0.622);治療后分別為 (6.40±1.48)分、 (9.36±1.78)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (t=9.413，P=0.000)。

表3 兩組治療前后的MDA和NO水平比較 (x±s)Table 3 Comparison of MDA and NO between two groups before and after treatment

3 討論

普羅布考又名丙丁酚，化學(xué)名為4，4-〔(1-甲基亞乙基)雙 (硫)〕雙〔2，6-雙 (1，1-二甲基乙基)苯酚〕，大量的藥理及臨床實驗發(fā)現(xiàn)普羅布考除具有調(diào)脂作用外，還具有抗氧化、抗炎、提高內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能等抗動脈粥樣硬化作用，能穩(wěn)定低回聲斑塊，降低高膽固醇患者心腦缺血事件的發(fā)生率［3-5］。

腦缺血后再灌注損傷的機(jī)制非常復(fù)雜，目前認(rèn)為有多因素參與，如自由基的過度形成及“瀑布式”自由基連鎖反應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸的細(xì)胞毒性作用和酸中毒等，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。急性腦梗死發(fā)生后，自由基大量生成，在機(jī)體內(nèi)發(fā)生自由基堆積，引起生物膜上不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，造成生物膜結(jié)構(gòu)和功能破壞，并破壞血-腦脊液屏障，造成腦水腫，加重神經(jīng)損傷［6］。MDA是氧自由基與生物膜上不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物，測定MDA的水平可反映體內(nèi)氧自由基含量，并可作為評價藥物抗氧化作用療效的主要指標(biāo)。普羅布考是人工合成的抗氧化劑，具有抗氧化作用［7-9］，且為FDA惟一認(rèn)證的抗氧化藥物［10］。有研究表明，普羅布考在體內(nèi)外可抑制由Cu+介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞脂質(zhì)氧化，使由巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的LDL氧化降低68%，同時抑制MDA的生成［11］。本研究結(jié)果顯示，普羅布考組治療后的MDA水平低于常規(guī)組，提示其具有較好的抗氧化作用，該作用主要來自于氧離子捕捉和斷鏈抗氧化的特性［12］。

普羅布考還能顯著提高內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能，且這種作用不依賴于其血脂調(diào)節(jié)作用［13］。正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞在一氧化氮合酶的作用下可釋放NO。NO是一種細(xì)胞信使分子，不僅能舒張血管、降低血壓，并能抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和血小板黏附，而且還具有氧化作用［14-15］。本研究結(jié)果顯示，普羅布考組治療后NO水平高于常規(guī)組。

本研究還顯示，普羅布考治療12周后，與常規(guī)組相比，除TC、LDL水平降低外，NO水平上升，MDA水平下降，神經(jīng)功能缺損程度亦有明顯改善，這提示普羅布考除能有效降低血脂外，還能減少腦缺血后再灌注損傷，改善內(nèi)皮功能，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。由于本研究例數(shù)有限，須待進(jìn)一步擴(kuò)大研究范圍用以得到更有說服力的結(jié)論，但通過目前的研究尚能得到普羅布考對急性腦梗死的治療有著巨大作用。

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