TP方案新輔助化療晚期卵巢癌38例療效觀察

胡章華張 茹杜 馳

（1 內(nèi)江市第一人民醫(yī)院，四川 內(nèi)江 641000；2 簡陽市人民醫(yī)院，四川 簡陽 641400；3 內(nèi)江市第二人民醫(yī)院，四川 內(nèi)江 641000）

TP方案新輔助化療晚期卵巢癌38例療效觀察

胡章華1張 茹2杜 馳3

（1 內(nèi)江市第一人民醫(yī)院，四川 內(nèi)江 641000；2 簡陽市人民醫(yī)院，四川 簡陽 641400；3 內(nèi)江市第二人民醫(yī)院，四川 內(nèi)江 641000）

目的 觀察新輔助化療對(duì)晚期卵巢癌的臨床意義。方法 78例晚期卵巢癌患者隨機(jī)分為新輔助化療組（A組38例）及先期手術(shù)組（B組40例），新輔助化療組采用TP方案（紫杉醇聯(lián)合順鉑）化療2～3周期后予腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后繼續(xù)該方案化療4～6周期；先期手術(shù)組施行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后使用同一方案化療6～8周期，評(píng)價(jià)新輔助化療的臨床療效。結(jié)果 新輔助化療2～3周期后有效率71.05%，無患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。手術(shù)基本切凈率81.58%，與先期手術(shù)組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）；縮短了手術(shù)時(shí)間，減少了術(shù)中出血量，術(shù)后并發(fā)癥減少（P＜0.01）；中位生存期33.6個(gè)月，1年生存率79.8%（30/38），3年生存率36.8%（14/38），均明顯優(yōu)于先期手術(shù)組（P＜0.05）。結(jié)論 TP方案新輔助化療2～3周期能降低晚期卵巢癌的分期，提高手術(shù)切凈率，改善患者預(yù)后，可在臨床推廣使用。

晚期卵巢癌；TP方案；新輔助化療；腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)

[Key wrds] Advanced ovarian cancer; TP scheme; Neoadjuvant Chemotherapy; Cytoreductive Surgery

卵巢癌是女性常見的惡性腫瘤，病死率較高，然而起病隱匿，大多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，施行理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)較為困難，致使5年生存率一直徘徊于30%～50%之間[1]。新輔助化療通過術(shù)前化療降低腫瘤負(fù)荷，提高減瘤術(shù)的成功率，是治療晚期卵巢癌的一種新策略。本文分析我們自2004年5月至2010年6月收治的晚期卵巢癌患者78例，38例采用新輔助化療，取得較好的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本組78例患者隨機(jī)分為新輔助化療組（A組38例）及先期手術(shù)組（B組40例）；均為初治，年齡22～79歲；均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為卵巢癌，至少有一個(gè)可測量病灶，原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶通過CT或MRI測量，ECOG評(píng)分0～2分，按2000年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期法進(jìn)行臨床分期，白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.5×109/L以上，血小板計(jì)數(shù)100×109/L以上，肝腎功能及心功能正常，無嚴(yán)重內(nèi)科并發(fā)癥，預(yù)計(jì)生存3個(gè)月以上，能合作觀察并簽署知情同意書。兩組病例其年齡、病理類型、臨床分期及一般狀況評(píng)分等方面具有平衡性和可比性，見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 治療方案

38例新輔助化療組均首先采用TP方案化療：紫杉醇135 mg/m2ivgtt d1 ，順鉑80mg/m2 ivgtt d2 ，21～28d為一周期，完成2～3周期待患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶基本消失，腹水得到控制或明顯減少，盆腔包塊縮小，無手術(shù)禁忌證，且具備術(shù)后化療條件時(shí)，予腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后采用同一方案化療4～6周期。先期手術(shù)組施行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后使用同一化療方案化療6～8周期。

表1 兩組病例主要臨床和病理特點(diǎn)

1.2.2 輔助治療

胃復(fù)安20mg，地塞米松10mg，格拉司瓊3mg，均為化療前30min使用以預(yù)防惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。在注射紫杉醇前12及6h服用地塞米松20mg，治療前30～60min靜注苯海拉明50mg、西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。如白細(xì)胞降至3.0×109/L以下，則予G-CSF治療。

1.3 療效、不良反應(yīng)及手術(shù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

新輔助化療組完成術(shù)前化療2周期后評(píng)價(jià)療效。腫瘤病灶基線以可測量病灶為準(zhǔn)，采取CT或MRI判斷目標(biāo)病灶，目標(biāo)病灶根據(jù)病灶長徑大小和可準(zhǔn)確重復(fù)測量性來選擇，通過RECIST方法判斷緩解標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%；病灶進(jìn)展（PD）：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；病灶穩(wěn)定（SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。以CR+PR計(jì)算有效率（RR）。毒性評(píng)價(jià)根據(jù)NCICTCAE3.0標(biāo)準(zhǔn)，分為5級(jí)，Ⅰ：輕度不良反應(yīng)；Ⅱ：中度不良反應(yīng)；Ⅲ：嚴(yán)重不良反應(yīng)；Ⅳ：威脅生命的或喪失能力的不良反應(yīng)；Ⅴ：與不良反應(yīng)相關(guān)的死亡。手術(shù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]：①理想手術(shù)：手術(shù)切除干凈，基本無肉眼殘留；②基本切除：手術(shù)切除腫瘤＞90%，殘留灶直徑＜1cm；③大部分切除：手術(shù)切除腫瘤＞75%，殘留灶＞1cm但＜2cm；④不滿意手術(shù)：手術(shù)切除腫瘤＜75%，殘留灶＞2cm。以①②為基本切凈，③④為未切凈。生存期從化療開始至死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.4 療效及不良反應(yīng)觀察方法

治療期間每周檢查并記錄淺表淋巴結(jié)變化情況、腹圍及婦檢情況，每周期化療前后查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖，化療期間每3～5天復(fù)查血常規(guī)1次；首次化療前及每周期化療結(jié)束2周后予胸部平片或胸部CT檢查、腹部B超或增強(qiáng)CT檢查，盆腔增強(qiáng)CT檢查，必要時(shí)予全身骨掃描、頭顱MRI等檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，兩組療效及不良反應(yīng)比較采用秩和檢驗(yàn)；生存率的計(jì)算采用K-M法，生存率比較采用log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 新輔助化療近期療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)

經(jīng)新輔助化療2～3周期后的38例患者，CR（無病理CR）7例，PR 20例，SD 11例，有效率RR（CR+PR）71.05%；從Ⅲc期降為Ⅱ期者7例、降為Ⅰ者6例、完全緩解5例，從Ⅳ期降為Ⅲ期者4例、降為Ⅱ期者2例、降為Ⅰ期者1例、完全緩解2例；無患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。腹水明顯減少或消退（大量腹水減少4例、消退1例，中量腹水減少4例、消退2例），胸水明顯減少或消退（減少1例、消退4例），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶縮小或消失（肺轉(zhuǎn)移灶縮小2例、消退4例，肝轉(zhuǎn)移灶縮小1例、消退1例）。

不良反應(yīng)均主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制：Ⅲ～Ⅳ級(jí)消化道反應(yīng)6例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制12例；經(jīng)對(duì)癥處理后能耐受化療及手術(shù)，無Ⅴ級(jí)不良反應(yīng)。

2.2 手術(shù)結(jié)果

新輔助化療組理想手術(shù)14例，基本切除17例，大部分切除4例，不滿意手術(shù)3例，手術(shù)基本切凈率81.58%（31/38）；先期手術(shù)組理想手術(shù)5例，基本切除16例，大部分切除9例，不滿意手術(shù)10例，手術(shù)基本切凈率52.50%（21/40），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。新輔助化療組及先期手術(shù)組所需手術(shù)時(shí)間分別為（135.82 ±31.67）min及（193.80±44.24）min；術(shù)中出血量分別為（371.52± 130.87）mL及（586.80±60.96）mL，兩組手術(shù)時(shí)間及出血量比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），并發(fā)癥分別為4（10.53）及14（35.00）。重要臟器切除率減少（新輔助化療組乙狀結(jié)腸+闌尾切除1例、乙狀結(jié)腸切除1例、部分膀胱切除1例、右半結(jié)腸切除1例，對(duì)照組結(jié)腸切除3例、結(jié)腸切除+部分膀胱切除2例、闌尾切除2例），減少了術(shù)后并發(fā)癥（新輔助化療組腸梗阻2例、切口感染1例，腸瘺1例，無住院死亡；對(duì)照組切口感染3例、腸瘺5例、腸梗阻6例），兩組比較有顯著性差異（P＜0.01）。

2.3 隨訪

隨訪至2012年2月，隨訪率100%，平均隨訪期54±4個(gè)月，中位生存時(shí)間：新輔助化療組35.6個(gè)月，先期手術(shù)組26.5個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。1年生存率分別為78.9%（30/38）和55.0%（22/40）（P＜0.05），3年生存率分別為36.8%（14/38）和22.5%（9/40）（P＜0.05），改善了患者預(yù)后，遠(yuǎn)期生存率尚在進(jìn)一步觀察中。

3 討 論

卵巢癌是目前診斷率低，病死率最高的婦科惡性腫瘤，超過了宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌所導(dǎo)致的女性死亡數(shù)之和[3]。2006年，美國大約有20 180例患者死于卵巢癌[4]。目前卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加術(shù)后鉑類為主的聯(lián)合化療，手術(shù)的目的是盡可能切除腫瘤灶，使殘余腫瘤灶最大直徑＜1cm，以實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。由于缺少有效的早期篩查方法及卵巢解剖位置的隱匿，當(dāng)患者出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)，疾病多已處于晚期。僅有42%[1]的患者能在首次手術(shù)中達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。對(duì)于許多晚期卵巢癌患者來說，初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)難以切除腫瘤灶，可能使患者失去行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的機(jī)會(huì)[5]。有研究指出最佳減滅率每增高10% ，患者中位生存時(shí)間增加1.9個(gè)月[6]。術(shù)后殘余腫瘤病灶的大小直接影響患者的生存率，大部分無法接受滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者預(yù)后較差。如何提高這部分患者的生存率在國內(nèi)外已有不少研究，為此，臨床研究者提出了新輔助化療結(jié)合間隔手術(shù)的概念。

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）治療晚期卵巢癌已有10余年歷史，是晚期卵巢癌的一種新的治療策略。新輔助化療（NACT）是指惡性腫瘤在行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前給予的全身化療，也稱先期化療。包括兩種形式: ①通過活檢組織學(xué)證實(shí)為卵巢癌后給予幾個(gè)療程的化療，然后行間隔減瘤術(shù);②已行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，但手術(shù)未達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后輔助化療幾個(gè)療程后再次手術(shù)[7]。晚期卵巢癌行新輔助化療的目的是通過術(shù)前有限療程的化療，縮小腫瘤負(fù)荷量，控制腹水，減輕原發(fā)病灶和（或）轉(zhuǎn)移病灶與其周圍組織的粘連，提高手術(shù)徹底性，改善患者的預(yù)后[8]。

順鉑是廣譜化療藥物，在細(xì)胞內(nèi)低氯環(huán)境中迅速解離，以水合陽離子的形式與細(xì)胞內(nèi)DNA結(jié)合形成鏈間、鏈內(nèi)或蛋白質(zhì)DNA交聯(lián)，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。紫杉醇是從紅豆杉屬植物分離純化的天然抗癌藥，作用于細(xì)胞微管/微管蛋白系統(tǒng)，促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，但抑制微管的解聚，導(dǎo)致微管的排列異常，形成星狀體，使紡垂體失去正常功能，細(xì)胞分裂停止在G2期及M期，抑制癌細(xì)胞復(fù)制導(dǎo)致細(xì)胞死亡。兩藥的作用機(jī)制、作用部位不同，聯(lián)合使用兩藥，抗腫瘤作用可以加強(qiáng)和互補(bǔ)。目前紫杉醇是治療卵巢癌的一線化療藥物，與鉑類聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)成為晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

在美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)行的卵巢癌新輔助化療研究結(jié)果證實(shí)，經(jīng)卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療后，80%患者可成功施行徹底的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，無進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）分別為16個(gè)月及46個(gè)月[9]。Hou等[10]對(duì)晚期卵巢癌行新輔助化療者進(jìn)行隨機(jī)回顧性分析，結(jié)果證實(shí)，新輔助化療組患者手術(shù)中失血量及術(shù)中輸血量明顯減少，手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間均縮短；生存期較未行新輔助化療而直接手術(shù)的患者生存期延長，特別是在卡鉑聯(lián)合紫杉醇組。有腹腔外轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者中，37例行卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療，無進(jìn)展生存期及總生存期分別為15個(gè)月和31個(gè)月。而26例行卡鉑聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療，無進(jìn)展生存期及總生存期分別為9個(gè)月和20個(gè)月。Onda等[11]報(bào)道的一組前瞻性結(jié)果：新輔助化療組3年生存率30.3%，常規(guī)手術(shù)組為25%。

據(jù)有關(guān)資料報(bào)道[12]，新輔助化療多為1～2療程，一般不超過3療程。新輔助化療1～2療程后成功進(jìn)行最大限度腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)者，術(shù)后繼續(xù)化療，共6～8個(gè)療程。對(duì)于3個(gè)以上療程化療仍未取得療效者，提示腫瘤對(duì)新輔助化療不敏感或有原發(fā)性耐藥，患者預(yù)后較差。

本組38例患者使用2～3療程術(shù)前TP方案（紫杉醇聯(lián)合順鉑）新輔助化療，有效率71.05%（27/38），降低晚期卵巢癌的分期，無患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。提高了腫瘤手術(shù)基本切凈率，術(shù)中分離癌性粘連時(shí)出血減少，縮短了手術(shù)時(shí)間，減少了術(shù)后并發(fā)癥，與先期手術(shù)組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），均順利完成減瘤術(shù)。中位生存期35.6個(gè)月，1年生存率78.9%（30/38），3年生存率36.8%（14/38），均明顯優(yōu)于先期手術(shù)組（P＜0.05），改善了患者預(yù)后。

綜上所述，筆者推薦對(duì)那些臨床或影像學(xué)檢查認(rèn)為初次減瘤術(shù)獲得“無殘存腫瘤”可能性很小的晚期卵巢癌患者，結(jié)合患者的具體情況進(jìn)行有計(jì)劃的TP方案新輔助化療，縮小腫瘤體積，減輕周圍組織粘連，以提高腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的成功率，延長患者的生存時(shí)間，提高生存率，改善預(yù)后。

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Observation of TP Scheme Neoadjuvant Chemotherapy’s Curative Effect on 38 Patients with Advanced Ovarian Cancer

HU Zhang-hua1, ZHANG Ru2, DU Chi3
（1 Neijiang First People’s Hospital, Neijiang 641000, China; 2 Jianyang First People’s Hospital, Jianyang 641400, China; 3 Neijiang Second People’s Hospital, Neijiang 641000, China）

Objective To observe the clinical significance of neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer. Method 78 patients with advanced ovarian cancer, divided into the neoadjuvant chemotherapy group（group A 38cases）and the advanced operation group（group B40 cases）.The neoadjuvant chemotherapy group was given a TP scheme（paclitaxel in conjunction with cisplatin）,with 1to 3 cycles of chemotherapy,and then

cytoreductive surgery,post-op this group continued this program of chemotherapy for 4～6 cycles; the advanced operation group only used the same program of chemotherapy for 6～8 cycles after receiving cytoreductive surgery, in order to evaluate the clinical curative effect of neoadjuvant chemotherapy. Results The efficiency rate of neoadjuvant chemotherapy after 2 to 3 cycles was 71.05%,no patients experienced any disease progression. The initial incision length of the operation（for Group A）is reduced by 81.58%,compared to the advanced operation group（P＜0.01）,this is statistically significant. Neoadjuvant chemotherapy shortened the surgery time,decreased blood loss volume,and has fewer postoperative complications（P＜0.01）;the median survival rate is 33.6 months, 1-year survival rate is 79.8% （30/38 patients）, a 3-year survival rate 36.8%（14/38 patients）, this is significantly better than the advanced operation group（P＜0.05）Conclusion TP scheme neoadjuvant chemotherapy for 2～3 cycles can reduce advanced ovarian cancer’s staging, enhance the operation precision rate,improve the prognosis for patients, can be used in the clinical practice

R737.31

B

1671-8194（2013）01-0047-03