厚樸酚聚乳酸珠串纖維氈的制備及酶降解藥物釋放

王浩，溫夢，劉俊鵬，劉影

(1.遼寧醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院;2.遼寧醫(yī)學(xué)院藥學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，遼寧 錦州 121001)

厚樸酚是從中藥木蘭科落葉喬木植物厚樸Magnolia officinalis Rehd et Wils 的干皮，根皮及植皮中提取的單體化合物，外觀為無色精細(xì)粉末，溶于n－己烷、苯、乙醚、氯仿、丙酮及常用的有機(jī)溶劑，難溶于水，易溶于NaOH 稀溶液，得到相應(yīng)鈉鹽?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明。厚樸酚藥理作用廣泛，具有明顯的、持久的中樞性肌肉松弛，中樞神經(jīng)抑制［1］，抗炎［2－3］，抗抑郁［4］，抗菌［5］等作用，此外近些年的研究還發(fā)現(xiàn)其具有抗?jié)儯?］，抗腫瘤［7］和抑制血小板聚集等藥理作用［8］。但是，由于MNL 的強(qiáng)親脂性，普通制劑中的厚樸酚在血漿中清除較快［9］，并且該化合物本身也呈現(xiàn)一定的副作用［10－11］，所以將其包裹在高分子材料中使其在靶部位使其緩慢釋放是發(fā)揮上述藥理作用的有效方法。

靜電紡絲技術(shù)是一種制備微米及納米尺度纖維的簡單可行方法。制備的大體過程包括將藥物溶于或分散于待紡絲的高分子聚合物有機(jī)溶液中或熔體中，然后在強(qiáng)靜電場作用下形成噴射流進(jìn)行紡絲，在此過程中，由于溶劑的快速揮發(fā)，藥物將以極小的顆粒或分子(離子)狀態(tài)存在于聚合物纖維中并獲取超細(xì)纖維［12－13］。其基本原理為:將聚合物溶液或熔體帶上103～104V 高壓靜電，以靜電力為牽引力來制備超細(xì)纖維。帶電的聚合物溶液滴在電場的作用力下克服液體表面張力于毛細(xì)管的末端形成Taylor 錐體，當(dāng)電場足夠大時(shí)可進(jìn)一步形成噴射細(xì)流，細(xì)流在噴射過程中溶劑不斷蒸發(fā)，最終在接收裝置上得到超細(xì)纖維［14］。

聚乳酸在人體內(nèi)具有良好的生物相容性和生物可降解性，其在植入人體后可在生理和病理?xiàng)l件下降解，由于其親脂的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其可對許多水不溶但溶于有機(jī)溶劑的化合物進(jìn)行包裹，是近些年研究和應(yīng)用較多的一類高分子藥物載體材料［15－16］。本實(shí)驗(yàn)通過對溶解在有機(jī)溶劑中的聚乳酸進(jìn)行靜電紡絲制備得到一種新型的藥物釋放系統(tǒng)—珠串纖維氈，發(fā)現(xiàn)其在藥物釋放，對酶降解的耐受性方面很有優(yōu)勢作為一種新型的局部給藥系統(tǒng)。此外，本文首次采用新型材料成型技術(shù)將從中藥川樸中提取的單體化合物厚樸酚包載進(jìn)以生物降解材料為基質(zhì)的連續(xù)的珠串狀纖維氈新型藥物釋放系統(tǒng)中，為中藥藥劑學(xué)的研究拓寬了方向。

圖1 厚樸酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1 儀器與材料

靜電紡絲裝置(自組裝，含玻璃注射器及內(nèi)徑0.4 mm不銹鋼平口針頭);靜電發(fā)生器(浙江旭東涂裝儀器公司);場發(fā)射掃描電子顯微鏡(ESEM，日本Philips 公司);廣角X－射線衍射儀(WAXD，日本Rigaku 公司);差示掃描量熱(DSC，美國鉑金埃爾默公司);高效液相色譜儀(日本Hitachi 公司);PHS－2C 型精密酸度計(jì)(上海雷磁儀器廠)。

厚樸酚原料藥(MNL，陜西旭煌植物科技有限公司，含量98.3%);聚L－乳酸(PLLA 本課題組合成，以無水乙醇為反應(yīng)引發(fā)劑，結(jié)構(gòu)如Fig 1 所示，Mw = 59，400 g/moL，PDI =1.23);三乙基苯基氯化氨(TEBAC，國藥試劑);蛋白酶K (生化純，Amesco，美國);氯仿(分析純，康科德試劑公司，天津);甲醇(色譜純，禹王公司，山東)，其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 靜電紡絲法制備厚樸酚珠串纖維氈 首先配制紡絲溶液，將PLLA，MNL，TEBAC 溶解在適量氯仿中磁力室溫?cái)嚢枞芙夂螅寐确露ㄈ菔谷邼舛确謩e為60，6，3 mg/mL，繼續(xù)室溫?cái)嚢?4 h 最后得到棕色，透明，均一的待紡絲溶液。紡絲裝置為針頭與靜電發(fā)生器相連，接收屏接地并在其表面包蒙上鋁箔，使針頭噴絲口與鋁箔平面之間的距離即紡絲距離為50 cm。用重物推動注射器的玻璃桿，使得從直角型針頭滴出的溶液速度為1.5～2.5 mL/h。開動高壓靜電發(fā)生器至5000 V，在針頭和接收屏之間形成一個(gè)高壓電場，電紡絲開始。從噴絲口流出的紡絲液在電場力的作用下以高速不規(guī)則的螺旋軌跡運(yùn)行，并被拉伸成為一定形狀沉積到接收屏上，在接受屏的后方用電暖氣對鋁箔上新紡出的成型材料中殘余溶劑進(jìn)行揮發(fā)，并確保接收板上的溫度為30 ℃左右。約24 h 后，注射器內(nèi)的溶液使用完畢，接收平板上形成一張由珠串結(jié)構(gòu)層積形成的氈，將纖維氈從接收板上揭下，室溫真空抽干24 h。按一定規(guī)格用剪刀切成小片后進(jìn)行表征，體外釋放等研究。

2.2 厚樸酚聚乳酸珠串纖維氈的表征

2.2.1 場發(fā)射掃描電子顯微鏡(ESEM)觀察厚樸酚聚乳酸珠串纖維氈的微觀形態(tài) 將得到的兩種氈剪切成0.5 cm×0.5 cm 小片后用雙面膠固定在載玻片上并真空蒸鍍一層金后用ESEM 進(jìn)行觀察。

圖2 載藥纖維的掃描電鏡圖

圖2 為所得纖維氈在不同放大倍率下的微觀形態(tài)?？梢姎治⒂^表面為細(xì)絲及微珠互相連接并進(jìn)一步纏繞形成網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)，并可以大體看出微珠橫剖面直徑均在10 μm 以下，連接微珠的細(xì)絲一般在0.5 μm 以下。珠狀結(jié)構(gòu)為藥物的儲庫，纖維起到了連接珠狀結(jié)構(gòu)并保持纖維氈整體性的作用。

2.2.2 廣角X－射線衍射(WAXD)對厚樸酚聚乳酸珠串網(wǎng)絡(luò)的表征 將網(wǎng)絡(luò)氈前切成1.5 cm×1.5 cm 方形薄片，用雙面膠固定在載玻片上，掃描范圍5°～60°，掃描速率2°/min。如圖3 所得掃描結(jié)果可知。無論載藥量是10%還是20%，MNL 的特征峰均已經(jīng)消失，說明被材料包裹完好，在低掃描角度處只形成“饅頭峰”。在高角度處發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)峰，但是這兩個(gè)峰并不是MNL 的特征峰，這是由于PLLA 具有一定的結(jié)晶性，即便纖維中沒有加入MNL 時(shí)，紡絲過后，在纖維表面的PLLA 也會顯示出特征結(jié)晶峰如圖3 中所示。

2.3 厚樸酚聚乳酸珠串纖維氈中藥物的酶降解釋放研究

圖3 WAXD 檢測圖譜(從上至下MNL，10% MNL 珠串氈，20% 珠串氈)

2.3.1 厚樸酚的HPLC測定方法 參考文獻(xiàn)［17］，設(shè)定條件為，色譜柱:DikmaDiamonsil C18 (4.6 mm × 150 mm ，5 μm)，流動相:甲醇－0.2%磷酸溶液(80∶20)為流動相(pH=3)，檢測波長:294 nm，流速:1 mL/min。柱溫:室溫。進(jìn)樣量:20 μL。

2.3.2 纖維氈中厚樸酚在釋放介質(zhì)中的累積釋放曲線 將樣品剪切成5 cm×1 cm 長方形條，25 mg±2 g，浸入10 mL釋放介質(zhì)中，釋放介質(zhì)組成:將13.6 g KH2PO4和3.16 g NaOH 溶解在去離子水中并定溶至2000 mL，精密稱量蛋白酶K 至上述PBS 中，得蛋白酶K 濃度分別為2.5、5、10 μg/mL 的PBS，并配制不含蛋白酶K 的PBS 作為對照釋放介質(zhì)。將纖維氈浸入25 mL 釋放介質(zhì)中，在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)將氈取出浸入新的25 mL 釋放介質(zhì)中，將取出氈的釋放介質(zhì)用HPLC 進(jìn)行分析。換算各時(shí)間點(diǎn)的藥物釋放百分率，并以其對時(shí)間做圖得釋放曲線。厚樸酚釋放百分率計(jì)算公式為:

珠串纖維氈可以看成是固體分散體型藥物釋放系統(tǒng)，所以其中藥物釋放可以根據(jù)Higuchi's 方程進(jìn)行模擬［18］:

α－單位表面積藥物釋放量，mg/ cm2;D－藥物在介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)，cm2/s;ε－材料的孔隙率;T－材料的曲折因子;Cs－藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度，mg/ cm3;A－單位體積固體分散體中藥物含量，mg/cm3。

可采用上式對釋放時(shí)間的算數(shù)平方根t1/2和MNL 的累積釋放量(%)進(jìn)行線性回歸。

MNL 在pH 中性水中不易溶解，但在pH7.4 的PBS 中的溶解度為48.8 μg/mL，這是由于酚羥基的質(zhì)子解離導(dǎo)致MNL 部分溶解在水中導(dǎo)致的。這足以滿足MNL 從纖維氈釋放進(jìn)入PBS 的漏槽條件。纖維氈中的MNL 釋放實(shí)驗(yàn)持續(xù)了2周，MNL 含量為10 wt%和20 wt%的纖維氈釋放曲線如圖4。

圖4 珠串氈的藥物釋放曲線及釋放擬合曲線

表1 累計(jì)釋放百分率(%)和時(shí)間算術(shù)平方根t1/2的回歸方程

圖4A、B 所示，總的來說，包裹在纖維氈中的MNL 呈現(xiàn)緩慢釋放的特征，并且在釋放的早期階段呈1 級釋放動力學(xué)。

1 h 時(shí)的釋放百分率可以用來評價(jià)纖維氈是否存在突釋，結(jié)果顯示，對于被考察的兩種纖維氈，在被考察的各種釋放介質(zhì)酶濃度下1 h 的釋放均小于10%，說明無突釋現(xiàn)象。10 d 后，對于MNL 載藥量為10wt%和20wt%的纖維氈來說，分別有大約60%和75%的被包裹的MNL 被釋放，但在10 d 中，MNL 的釋放速率隨著酶濃度的不同而有著不同的釋放速率?？偟膩碚f，釋放介質(zhì)中蛋白酶K 的濃度越高，MNL 的釋放速率就越快，但蛋白酶K 的濃度從5 μg/mL 增高至10 μg/mL 后，MNL 的釋放速率的增大已不明顯。載藥量為20wt%的纖維的釋放時(shí)間愛算數(shù)平方根t1/2和累計(jì)釋放百分率(%)線性回歸如表1 所示。當(dāng)纖維中載藥量為20wt%時(shí)，1 w 后，在含有5 μg/mL 和10 μg/mL 蛋白酶K 的釋放介質(zhì)中，已經(jīng)大約有80%的藥物從纖維中釋放出來，對于含有2.5 μg/mL 蛋白酶K 的釋放介質(zhì)，要達(dá)到同等釋放量需要大約2 周時(shí)間。

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果中還可得知，蛋白酶K 在釋放介質(zhì)中的有無及其濃度對藥物的釋放影響顯著，這是由與其對PLLA 的降解導(dǎo)致纖維中出現(xiàn)可以被水化的孔隙進(jìn)而加速了MNL 的釋放。當(dāng)釋放介質(zhì)中酶的濃度從0 增高至2.5、5 μg/mL 直至10 μg/mL 時(shí)，MNL 的釋放速率也隨之增高。只是當(dāng)酶濃度從5 μg/mL 增加至10 μg/mL 時(shí)，MNL 的釋放速率的增加已不如當(dāng)酶濃度從2.5 μg/mL 增加至5 μg/mL 時(shí)那么明顯。

圖5 10μg/mL 蛋白酶K 作用下載藥珠串氈14 d 的電鏡掃描圖

圖5 為在含10 μg/mL 蛋白酶K 釋放介質(zhì)中降解并釋放MNL2 w 后的纖維氈殘片凍干顯微照片，整體看來，無論是20wt%載藥量的纖維氈還是10wt%載藥量的纖維氈，其整體結(jié)構(gòu)均未被破壞，經(jīng)過2 w 的降解，兩者均保持連續(xù)完整的狀態(tài)，通過ESEM 觀察其表面形態(tài)進(jìn)一步證實(shí)了肉眼所見，如圖5a1 和a2 所示。但經(jīng)過降解的珠狀結(jié)構(gòu)表面已經(jīng)被侵蝕嚴(yán)重并產(chǎn)生凹凸不平的形貌。由圖5 的b 和c 可知，珠子結(jié)構(gòu)降解嚴(yán)重，表面凹凸不平，二纖維的斷裂并不明顯，且絕大部分連接珠狀結(jié)構(gòu)的纖維仍然保持連接狀態(tài)，與周圍的珠狀結(jié)構(gòu)或纖維結(jié)構(gòu)發(fā)生粘連，找到了維持纖維氈整體性的原因，同時(shí)提示珠子可能是載藥較多的部位。

3 討 論

3.1 本文首次經(jīng)過靜電紡絲成型技術(shù)制得一種新型生物可降解材料聚乳酸釋藥體系珠串狀纖維氈，并將中藥活性成分包裹在其中，國內(nèi)外文獻(xiàn)未見報(bào)道。該種結(jié)構(gòu)相當(dāng)于把微球采用納米級細(xì)絲連接起來。應(yīng)用在人體內(nèi)后，由于酶的降解，微珠相當(dāng)于微球相當(dāng)于藥物儲庫緩慢釋放藥物，并且由于細(xì)纖維的連接，微珠之間始終保持一整體氈狀結(jié)構(gòu)，該種釋藥系統(tǒng)可以作為創(chuàng)傷外用敷膜，或外科手術(shù)后原位釋藥的裝置。

3.2 溶劑紡絲法制備的纖維可以看成是一種固體分散體型載藥裝置，盡管靜電紡絲后，藥物從纖維橫切面的中心向外緣的分布不一定是均勻的，其分布狀態(tài)也鮮有報(bào)道，但整體上看，仍可認(rèn)為含有藥物的電紡纖維氈是以高分子材料為?；|(zhì)的固體分散體。所以我們嘗試用Higuchi 方程對纖維氈中藥物的釋放進(jìn)行線性模擬。Higuchi 方程的最佳適用條件是水溶性藥物均勻分散在水不溶的非降解性高分子中。本實(shí)驗(yàn)中采用的基質(zhì)材料為水不溶高分子PLLA，但其具有生物可降解性，兩端的水溶性羥基和羧基會使，降解后的碎片分子量逐步減小至一定程度時(shí)，寡聚乳酸呈一定的水溶性，而最終產(chǎn)物乳酸則可與水任意比例混合，這會導(dǎo)致高分子材料在降解時(shí)在纖維與水接觸的部分形成親水的孔洞，并且逐漸從纖維表面向內(nèi)部侵蝕，此外紡絲所用的導(dǎo)電物質(zhì)也呈水溶性，也會提供一定的親水孔洞。

降解的過程會引起Higuchi 方程中孔隙率ε 值增大，曲折因子T 值變小，這樣總體上會導(dǎo)致K 值增大，使得釋放速率加快。但是在本實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)載藥量一定即對于同一種纖維氈，隨著釋放時(shí)間的進(jìn)行釋放速率逐步減緩，在釋放前一階段呈級釋放動力學(xué)，這是由于，同時(shí)也有可能和MNL 在纖維中的分布有關(guān)，可能在靠近纖維表面的部分MNL 的分布較纖維核心部位多。

3.3 在藥物釋放過程中，蛋白酶K 對珠串纖維氈中厚樸酚的釋放影響顯著，這是由蛋白酶K 對纖維中的酯鍵降解作用，導(dǎo)致PLLA 高分子降解，纖維氈中出現(xiàn)孔洞導(dǎo)致藥物泄漏加快。但是當(dāng)?shù)鞍酌窴 濃度從5 μg/mL 增加至10 μg/mL時(shí)釋放速率增加已不明顯，此現(xiàn)象為首次發(fā)現(xiàn)。分析其原因可能為蛋白酶K 存在一個(gè)濃度，超過此濃度后其對聚乳酸的降解對濃度的增加已不敏感，還有可能由于10 μg/mL蛋白酶K 對纖維氈中聚乳酸酯鍵降解太快短時(shí)間內(nèi)形成了兩端具有親水性－OH 和－COOH 基團(tuán)的較短鏈聚乳酸和釋放介質(zhì)中水分子結(jié)合在纖維上形成水凝膠層阻礙了MNL 的進(jìn)一步釋放，確切原因有待進(jìn)一步研究。

3.4 由于采用高分子為生物可降解材料，在本文設(shè)定的實(shí)驗(yàn)條件下，纖維氈中藥物的釋放由藥物在高分子基質(zhì)中的擴(kuò)散和材料降解雙重因素來控制。本文試驗(yàn)了兩種載藥量的纖維氈，其中20wt%載藥量纖維氈在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)藥物釋放呈現(xiàn)1 級動力學(xué)，而10wt%載藥量纖維氈在很短時(shí)間內(nèi)才呈現(xiàn)1 級釋放動力學(xué)，說明載藥量因素對藥物釋放動力學(xué)有影響，20wt%載藥量纖維氈中一部分藥物釋放后較大的孔洞。提高了Higuchi 方程中的常數(shù)K 值，使得釋放速率加快。釋放實(shí)驗(yàn)的突釋現(xiàn)象可以反映藥物與載體材料的結(jié)合狀態(tài)。2 w 的酶降解實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也說明MNL 與PLLA結(jié)合良好，并且由于其本身在水中的溶解度有限，導(dǎo)致其突釋不明顯，綜合ESEM，WAXD 的結(jié)果說明MNL 被較好包裹在纖維中。

3.5 比較兩張釋放曲線圖，可以發(fā)現(xiàn)當(dāng)纖維氈中載藥量高時(shí)，百分釋放速率也較大，即較高的載藥量有利于藥物本身的釋放。該現(xiàn)象可由圖7 簡單示意。在本實(shí)驗(yàn)中，同等酶濃度的釋放介質(zhì)中，20wt% 載藥量的纖維釋放MNL 的速率要大于10wt%。從釋放曲線圖還可觀察到當(dāng)釋放介質(zhì)中沒有蛋白酶K 存在時(shí)，17 d 后10wt%載藥量的纖維的釋藥量為20%左右，而20wt%載藥量的纖維的釋藥量為大約50%，并且后者的釋放速率遠(yuǎn)大于前者，這也從另一個(gè)角度證明了高載藥量可加速和加大MNL 的釋放，此外也證明了纖維中較少量的MNL 會與PLLA 較好結(jié)合而不容易被釋放。但是，應(yīng)該指出的是，此種情況對于MNL 這種類型的藥物是適用的，對于其它種類化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物還要更多的研究才能下結(jié)論。

圖7 MNL 分子從珠串氈中擴(kuò)散釋放后留下空隙路徑的示意圖

3.6 實(shí)驗(yàn)中可以發(fā)現(xiàn)了當(dāng)釋放時(shí)間較長時(shí)，MNL 從纖維氈中的釋放速率逐漸減慢以至在后期釋放曲線達(dá)到幾乎平直狀態(tài)，即導(dǎo)致了纖維氈中MNL 的不完全釋放。分析原因，有可能是當(dāng)藥物釋放了一部分后，與釋放介質(zhì)接觸的纖維氈表面的PLLA 由無定形態(tài)逐漸轉(zhuǎn)化為結(jié)晶態(tài)使纖維表面結(jié)構(gòu)致密并且結(jié)晶的PLLA 也有可能牢固結(jié)合部分MNL 使其不被釋放，阻礙了累積釋放百分率的增高，即導(dǎo)致纖維表面孔隙率變小，曲折因子變大，該現(xiàn)象曾在文獻(xiàn)［19］中報(bào)道過，這可能也是MNL 在5 μg/mL 和10 μg/mL 蛋白酶K的釋放介質(zhì)中釋放速率差別不大的原因。在高濃度酶降解作用下，PLLA 可能較快的釋放了部分包裹的MNL，在纖維中較早地出現(xiàn)MNL 含量較低的PLLA 部分，導(dǎo)致其結(jié)晶使得包裹在深處的MNL 難以順利釋放。當(dāng)然導(dǎo)致MNL 在10wt%載藥量纖維氈中不完全釋放的另一原因還由于MNL本身的強(qiáng)親脂性，使得一些與PLLA 結(jié)合緊密的MNL 分子較牢固的粘附在纖維中不被釋放出來。

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