乳腺癌列線圖模型的研究進展

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院乳腺外科，北京100730

乳腺癌列線圖模型的研究進展

姚儒 潘博 孫強 徐穎 王常珺 周易冬 茅楓 林燕

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院乳腺外科，北京100730

乳腺癌是危害全世界女性健康最常見的惡性腫瘤，對乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及個體化預后進行評估預測，可為個體化綜合治療方案的制定以及臨床決策提供參考依據(jù)。列線圖模型(nomogram)可通過各種預測因素量化臨床事件風險。從nomogram在前哨淋巴結(jié)陽性患者非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測、早期乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測以及乳腺癌個體化預后預測等3個方面，分別評價其預測因素、應用特點以及預測的準確性等指標，以期在未來的工作中，通過選擇更合理的預測因素、調(diào)整不同預測因素所占權(quán)重，以建立、改良能更好地應用于臨床預測的nomogram模型，為制定臨床決策提供參考依據(jù)?，F(xiàn)就乳腺癌相關(guān)列線圖模型的最新研究進展作一綜述。

乳腺癌；列線圖；前哨淋巴結(jié)；非前哨淋巴結(jié)；轉(zhuǎn)移；預測

乳腺癌是危害全世界女性健康最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年升高。對乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其預后的預測分析，可為臨床評估患者病情、確定手術(shù)方式、制定輔助治療方案等提供重要參考依據(jù)。列線圖(nomogram)是一種用于臨床事件個體化預測分析的統(tǒng)計學模型，通過各種危險因素量化臨床事件的風險，為治療方案的制定提供支持。目前，多種乳腺癌相關(guān)的列線圖模型相繼提出，尤其在前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)陽性的乳腺癌患者非前哨淋巴結(jié)(non-sentinel lymph node，NSLN)轉(zhuǎn)移預測、早期乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移預測以及乳腺癌預后等預測分析中得到廣泛應用。

前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(sentinel lymph node biopsy，SLNB)是乳腺外科領(lǐng)域在20世紀90年代中一個里程碑式的進展，是評估早期乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph node，ALN)狀態(tài)的有效方法，主要用于臨床ALN陰性患者，進行淋巴結(jié)分期［1-3］。SLN病理評估可分為術(shù)中和術(shù)后兩方面：術(shù)中評估目前多用快速冰凍病理或SLN印片細胞學(touch imprint cytology，TIC)；術(shù)后評估則為連續(xù)切片行HE染色和免疫組織化學染色(immunohistochemistry，IHC)診斷，AJCC第七版乳腺癌淋巴結(jié)病理分期中將SLN轉(zhuǎn)移分為3個級別：孤立腫瘤細胞(isolated tumor cell，ITC，pN0［i+］，病灶≤0.2 mm或轉(zhuǎn)移細胞數(shù)≤200)、微轉(zhuǎn)移(micrometastasis，pN1mi，病灶0.2～2.0 mm或轉(zhuǎn)移細胞數(shù)＞200)以及宏轉(zhuǎn)移(macrometastasis，病灶＞2.0 mm)［4］。對于SLN陰性患者，可不必行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection，ALND)；對于SLN陽性患者，ALND仍是目前治療標準模式，而多項研究表明，SLN宏轉(zhuǎn)移應常規(guī)行ALND，若NSLN也為陽性應根據(jù)患者病情進一步行局部或全身放療、化療等處理，但微轉(zhuǎn)移以及ITC患者行ALND對改善患者預后無顯著作用［5］。此外，ACOSOG Z0011研究結(jié)果初步證實：對于腫瘤≤5 cm、接受全乳放療的保乳手術(shù)患者SLNB后，SLN陽性數(shù)≤2時行或不行ALND局部復發(fā)和區(qū)域復發(fā)情況差異無統(tǒng)計學意義［6］。但該研究有局限性，多適用于接受保乳手術(shù)并行全乳放療的T1或T2乳腺癌患者，對于臨床腋窩淋巴結(jié)陽性、接受乳房切除術(shù)、局部晚期乳腺癌、保乳手術(shù)后接受部分乳房照射以及接受新輔助治療等患者并不適用。

1 SLN陽性乳腺癌患者NSLN轉(zhuǎn)移的預測分析

1.1 NSLN轉(zhuǎn)移研究的臨床意義

對SLN陽性患者行ALND是乳腺癌治療中的傳統(tǒng)模式，但近年來對于ALN轉(zhuǎn)移的研究，對這一治療方式提出新的要求。一方面，研究表明，40%～70%的患者僅存在SLN轉(zhuǎn)移，這部分患者并不能因ALND獲益，反而增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率及醫(yī)療費用，延長住院時間［7］。另一方面，SLN活檢存在一定的假陰性率0～29%［7］，影響乳腺癌淋巴結(jié)分期及相關(guān)治療。因此，明確SLN陽性患者避免ALND的預測模型有十分重要的臨床意義。

1.2 常用列線圖模型

自2003年Van Zee等［8］首次提出紀念斯隆凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC)列線圖模型以來，多個研究中心相繼提出新的列線圖，用于預測SLN陽性乳腺癌患者NSLN轉(zhuǎn)移風險。目前較為常見的有MSKCC列線圖［8］、Mayo列線圖［9］、Cambridge列線圖［10］以及Stanford列線圖［11］等，其各自所含預測因素不盡相同(表1)。Van Zee等［8］提出的MSKCC列線圖，用于預測NSLN轉(zhuǎn)移，并運用該列線圖對373例患者進行驗證，得到的受試者工作特征曲線(receiver-operating characteristic curve，ROC)下面積(area under the curve，AUC)為0.77，具有較高的準確性。2005年，Degnim等［9］在MSKCC基礎(chǔ)上提出Mayo列線圖，加入SLN轉(zhuǎn)移灶大小、結(jié)外浸潤等重要預測因素并取消SLN轉(zhuǎn)移檢測方法對預測結(jié)果的影響，認為在預測準確性基本相似的前提下，該列線圖在對低危組預測中的假陰性率低于MSKCC列線圖。2007年，Pal等［10］將預測因素簡化，強調(diào)SLN轉(zhuǎn)移灶大小對NSLN轉(zhuǎn)移的預測價值，并提高了在該研究人群中預測準確性。2008年，Kohrt等［11］收集171例乳腺癌患者，其中92.5%患者為SLN ITC或微轉(zhuǎn)移，通過分析建立了新的Stanford列線圖，并在以SLN宏轉(zhuǎn)移為主的77例患者中得到了較高的預測準確性。

1.3 常用列線圖模型在臨床應用中的驗證分析

列線圖可通過多種預測因素量化NSLN轉(zhuǎn)移風險，從而幫助臨床醫(yī)師和患者決定是否行ALND。目前，多種列線圖分析已得到廣泛驗證及優(yōu)化。

1.3.1 MSKCC列線圖

作為最早提出的NSLN轉(zhuǎn)移預測模型，MSKCC列線圖已被全球多個機構(gòu)驗證，得到的AUC值為0.58～0.86。由于不同中心病例模型與MSKCC經(jīng)典病例的構(gòu)成存在一定區(qū)別，驗證結(jié)果也有所不同(表2)：Degnim等［9］認為MSKCC列線圖可以預測NSLN轉(zhuǎn)移風險，AUC值為0.86，而Klar等［12］所得的AUC值僅為0.58；Lambert等［13］認為，不同地區(qū)對于SLN尋找方法、病理評估方法和腫瘤生物學特性的差異，是導致預測準確性改變的重要因素。MSKCC列線圖中并不包括SLN轉(zhuǎn)移灶大小，但D’Eredita等［14］認為它是預測NSLN轉(zhuǎn)移的重要因素，Van La Parra等［15］則發(fā)現(xiàn)SLN宏轉(zhuǎn)移患者，大約一半存在NSLN轉(zhuǎn)移，而SLN微轉(zhuǎn)移或ITC者，其NSLN轉(zhuǎn)移概率分別為20%和12%，證實利用SLN轉(zhuǎn)移灶大小替代檢測方法作為預測因素可以提高MSKCC列線圖預測準確性。Alran等［16］的研究中588例患者有35%為SLN微轉(zhuǎn)移，對于SLN微轉(zhuǎn)移組亞群分析，MSKCC列線圖的AUC值僅為0.53，不具有預測價值；而Coutant等［17］對246例SN微轉(zhuǎn)移患者進行分析，MSKCC列線圖AUC值為0.72，顯示出較好的預測價值。目前，多個研究學者認為，MSKCC列線圖可以為評估NSLN轉(zhuǎn)移風險提供可靠的預測分析，被認為是NSLN轉(zhuǎn)移預測的“金標準”［18-19］。

表 1 四種列線圖模型的預測因素及其特點Tab. 1 Description of four nomograms to predict nonsentinel node involvement in breast cancer patients with sentinel node metastasis

表 2 不同中心的MSKCC列線圖驗證結(jié)果Tab. 2 Validation of MSKCC nomogram

1.3.2 Mayo列線圖

Degnim等［9］對462例Mayo病例組和89例Michigan病例組進分析，在MSKCC基礎(chǔ)上提出Mayo列線圖，其AUC值為0.77。與MSKCC列線圖相比，Mayo列線圖更為簡單，而且引入SLN轉(zhuǎn)移灶大小預測因素，雖然在準確性略低于MSKCC列線圖，但其預測假陰性率低于MSKCC列線圖。Coutant等［17］、Chen等［20］均通過驗證分析，認為Mayo列線圖具有一定預測價值(表3)。

1.3.3 Cambridge列線圖

2008年，Pal等［10］對118例患者進行分析，提出新的Cambridge列線圖，將預測因素由MSKCC的8個減為3個，即組織學分級、SLN陽性比例、結(jié)外浸潤。在相關(guān)驗證性分析中，Cambridge列線圖均顯示出較好的預測性。在Chen等［20］對159例中國乳腺癌患者的研究中，Cambridge列線圖AUC值為0.73，為所有13組模型中最高，且兩者預測因素相近，提示對目標人群臨床病理學分析可能是列線圖應用于臨床的關(guān)鍵點(表4)。

1.3.4 Stanford列線圖

Kohrt等［11］于2008年提出Stanford列線圖模型，認為腫瘤大小、脈管浸潤、SLN轉(zhuǎn)移灶大小為NSLN轉(zhuǎn)移的預測因素。在Scow等［19］的驗證性分析中，Stanford列線圖預測準確性與MSKCC列線圖、Mayo列線圖相近。但在Gur等［21］、Chen等［20］研究中，Stanford列線圖則顯示出較差的特異性，這可能與病例模型的臨床病理學差異有關(guān)(表5)。

表 3 不同中心的Mayo列線圖驗證結(jié)果Tab. 3 Validation of Mayo nomogram

表 4 不同中心的Cambridge列線圖驗證結(jié)果Tab. 4 Validation of Cambridge nomogram

表 5 不同中心的Stanford列線圖驗證結(jié)果Tab. 5 Validation of Stanford nomogram

2 早期乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移的預測分析

腋窩淋巴結(jié)受累情況為乳腺癌重要的預后因素，近年來，SLNB已成為臨床淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的金標準，廣泛用于乳腺癌淋巴結(jié)分期診斷，并可減少ALND術(shù)后并發(fā)癥；而且對SLN陽性率較低或較高患者行SLNB，可能會增加患者并發(fā)癥風險，如淋巴水腫、疼痛、上肢活動障礙等［5］，同時造成更多的醫(yī)療資源浪費；此外，SLN陽性概率也是造成患者心理壓力加大的重要原因［22-23］。綜上所述，對于早期乳腺癌患者SLN轉(zhuǎn)移的預測具有一定的臨床意義。

2007年，Bevilacqua等［24］提出MSKCC列線圖評估早期乳腺癌患者SLN轉(zhuǎn)移可能性，認為患者年齡、腫瘤大小、腫瘤類型、腫瘤位置、脈管浸潤、多灶性、組織學分級、ER和PR狀況等因素與SLN轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，其驗證分析ROC值為0.754，此列線圖在Klar等［25］以及Qiu等［23］的病例人群中得到了驗證性研究。此外，2012年Chen等［22］將1 545例乳腺癌患者分為1 000例模型組及545例驗證組，通過對模型組病例分析，發(fā)現(xiàn)患者年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤類型以及脈管浸潤等為SLN轉(zhuǎn)移的獨立預測因素，并提出新的預測模型，即SCH列線圖(Shanghai Cancer Hospital nomogram)，該列線圖ROC值為0.764 9，MSKCC列線圖ROC值為0.710 5；在驗證組中，SCH列線圖ROC值為0.758 7；同時SCH列線圖在預測值5%、10%和15%截斷點的假陰性率僅為1.67%、3.54%和8.20%；結(jié)果分析表明，在該病例人群中與MSKCC列線圖相比，SCH列線圖具有預測因素少、ROC值高以及低危組假陰性率低等優(yōu)勢。

盡管MSKCC列線圖和SCH列線圖均有較高的預測價值，其目前仍不能替代SLNB的功能。但隨著更多大樣本驗證性研究的開展和相關(guān)列線圖的進一步完善，這類預測工具有可能在將來更加準確地預測SLN轉(zhuǎn)移風險，為低危組患者是否行SLNB提供參考依據(jù)。

3 乳腺癌患者預后的預測分析

相比于其他預測性統(tǒng)計學方法，列線圖分析可以通過直觀的圖標式模型，提供更好的個體化預后風險評估［26］。

盡管目前存在大量針對乳腺癌預后評估的列線圖分析，對于早期的臨床腋結(jié)陰性乳腺癌(node-negative breast cancer，NNBC)預后分析則相對較少。然而隨著乳腺相關(guān)檢查方法以及篩查手段的進展，NNBC患者數(shù)目逐漸增加，同時對于該類患者是否行新輔助治療仍存在一定爭議，故NNBC預后評價對輔助治療的選擇有較高的參考意義［27］。Mazouni等［28］對305例未行輔助治療的淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者進行分析，指出患者年齡、腫瘤大小、PR狀況以及PAI-1等可作為NNBC獨立預測因素，提出相關(guān)列線圖，其對于NNBC患者10年乳腺癌特異生存率的預測準確性為0.71。但其同時存在一定缺陷，如預測因素中無HER-2指標、PAI-1檢測受到限制等。

現(xiàn)有預后評估的列線圖尚缺乏大樣本驗證研究，可能會過高估計患者生存率，部分預測因素可能受限于具體技術(shù)水平無法檢測，均需要進一步研究完善。

4 結(jié)語

目前，乳腺癌相關(guān)的多種列線圖模型已經(jīng)建立，廣泛應用于SLN陽性患者NSLN轉(zhuǎn)移預測、早期乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移預測以及乳腺癌預后預測等，對于臨床決策制定顯示出較高的參考價值。其中部分模型，如MSKCC列線圖，已得到多中心驗證及優(yōu)化，但仍存在一定問題，不能作為臨床應用標準，而且對于中國人群的適用性有待進一步驗證。在列線圖應用于臨床的過程中，我們應建立特定的統(tǒng)計學模型，運用多中心大樣本進行驗證，優(yōu)化選擇有統(tǒng)計學和臨床意義的預測因素，以期為不同人群提供更為準確、實用的預測模型，從而更好地指導臨床工作。

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Advances in breast cancer related nomograms

YAO Ru, PAN Bo, SUN Qiang, XU Ying, WANG Chang-jun, ZHOU Yi-dong, MAO Feng, LIN Yan (Department of Breast Surgery, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China)

SUN Qiang E-mail: sunqiangpumc@sina.com

Breast cancer is the leading cause of malignancy-related mortality in women worldwide. The more accurate prediction of lymph node metastasis and evaluation of personalized prognosis of breast cancer patients could provide evidence and reference for individualized comprehensive treatment and clinical decision-making. Nomogram is statistical calculation model developed to generate individualized prediction of a certain clinical event through the factors associated with it. Currently breast cancer related nomogram models is most commonly used in the prediction of non-sentinel lymph node status in patients with sentinel lymph node-positive breast cancer, sentinel lymph node metastasis in clinical node-negative breast cancer and prognosis evaluation of breast cancer. This article reviewed the recent advances in breast cancer related nomograms according to the above mentioned three aspects, and evaluated respectively the predictive factors, accuracy, characteristics and clinical application potential.

Breast cancer; Nomogram; Sentinel lymph node; Non-sentinel lymph node; Metastasis; Prediction

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.09.012

R737.9

：A

：1007-3639(2013)09-0765-07

2013-05-07

2013-08-20 ）

國家自然科學基金支持項目(No:81001183)。

孫強 E-mail:sunqiangpumc@sina.com