乳腺癌的術(shù)中放療

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院腫瘤放療科，上海 200233

乳腺癌的術(shù)中放療

章青 傅深

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院腫瘤放療科，上海 200233

傅深，教授。上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院腫瘤放療科主任，博士生導師?，F(xiàn)任中華放射腫瘤學會、中國抗癌協(xié)會腫瘤放射治療專業(yè)委員會、中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會(CSCO)和中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤分會委員，上海醫(yī)學會腫瘤放射治療專業(yè)委員會副主任委員，上海核學會腫瘤放射治療及影像專業(yè)委員會副主任委員，上?？拱﹨f(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會副主任委員等專業(yè)職務(wù)。兼任《中華放射腫瘤學雜志》、《腫瘤》、Nuclear science and technology等多種專業(yè)雜志編委。從事腫瘤臨床及放射生物基礎(chǔ)研究多年。先后在國內(nèi)外發(fā)表專業(yè)論著80余篇，SCI 論文近30篇。近5年累計獲得科研經(jīng)費近350萬。主持國家自然基金2項，上海市科委重點項目3項，上海交通大學醫(yī)工交叉學科重點項目2項及上海市衛(wèi)生局1項。

乳腺癌是全球女性最高發(fā)的惡性腫瘤，不僅威脅患者生命，同時也影響患者的生存質(zhì)量和生理功能。因此，采用優(yōu)化的綜合治療策略，延長患者生命，改善患者生存質(zhì)量，是目前乳腺癌治療的趨勢。放射治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分，近年來，乳腺癌放射治療具有照射范圍縮小，分割次數(shù)減少兩大趨勢。術(shù)中放療(intraoperative radiotherapy，IORT)由于在手術(shù)中直視下給予單次大劑量照射，具有縮短療程，有效保護正常組織的優(yōu)勢。目前IORT對接受保乳術(shù)的乳腺癌患者可作為外照射的局部劑量追加技術(shù)方法，或作為替代術(shù)后外照射的技術(shù)方法?，F(xiàn)就IORT技術(shù)的優(yōu)缺點及其臨床適應證、療效和不良反應進行系統(tǒng)回顧，為指導臨床開展IORT提供依據(jù)。

乳腺癌； 術(shù)中放療； 外照射

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，既往全乳腺切除的手術(shù)方式，對患者的心理和美容造成很大影響。隨著對乳腺癌研究的不斷深入，保乳手術(shù)聯(lián)合全乳腺照射的治療方式成為早期乳腺癌的標準化治療［1］。

傳統(tǒng)保乳術(shù)后放療采用常規(guī)分割(每天1次，1.8～2.0 Gy/次，每周5次)方式，由于乳腺癌研究的進展，對目前常規(guī)外照射的治療獲益提出了挑戰(zhàn)。首先，常規(guī)分割的形式，治療周期長，約5～6周；其次，目前標準化的治療為術(shù)后4～6個月化療后才啟動放療，在輔助放療和手術(shù)的間歇期，由于腫瘤細胞動力學的改變，可能導致瘤床殘余亞臨床病灶的加速再增殖，進而影響局部控制率［2-3］；再次，由于放射治療在術(shù)后4～6個月啟動，組織的修復及解剖結(jié)構(gòu)的變化可能造成瘤床定義的不精確［4］，影響外照射的精確性。

常規(guī)全乳腺外照射，由于受乳腺周圍正常組織(如心、肺等)放射耐受的限制，局限了外照射劑量的提高，影響治療效果。放射生物學研究的結(jié)果顯示，乳腺癌的α/β比值較低，采用常規(guī)分割放療未必能達到最佳的放射生物效應［5-6］。因此，有必要采用新的照射方式以進一步提高乳腺癌的放療療效。

放療技術(shù)改進的宗旨是在不增加不良反應的前提下提高腫瘤局部照射劑量以更好地殺滅腫瘤。術(shù)中放療(intraoperative radiotherapy，IORT)作為大分割治療的一種，具有在手術(shù)中直視下，推開周圍正常組織，直接針對瘤床進行單次大劑量照射的特點，可縮短治療療程，精確定義治療靶區(qū)和提高腫瘤放射生物效應。

1 IORT的生物、物理優(yōu)勢

從物理角度講，由于IORT在手術(shù)中實施，因此可有效保護周邊的正常組織［7］。同時，IORT比常規(guī)分割外照射能更好地達到物理劑量分布［8］。

從生物角度講，IORT在手術(shù)同時實施，可克服手術(shù)至輔助放療間4～6個月間歇期間瘤床亞臨床病灶的增殖或加速再增殖。實驗研究顯示，單次大劑量照射(如IORT)可提高乳腺癌干細胞的殺滅［9］；同時，術(shù)中單次大劑量照射可較常規(guī)放療更有效地破壞腫瘤所在的微環(huán)境，如微血管［10］；改善腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫細胞，如CD8+T細胞等對腫瘤的識別和殺滅作用［11］。近年來，有作者認為，手術(shù)可能導致瘤床微環(huán)境改變，刺激殘留腫瘤細胞的增殖，大樣本臨床研究顯示，保乳術(shù)后局部復發(fā)大多位于原發(fā)灶所在象限，間接提示腫瘤局部復發(fā)和手術(shù)有一定關(guān)聯(lián)［12］。另有臨床研究證實，對于同樣接受術(shù)后放療的患者，象限切除術(shù)較腫塊切除術(shù)顯著降低腫瘤局部復發(fā)率，提示局部腫塊切除手術(shù)可能改變殘存腫瘤的增殖動力學而導致局部失?。?3］。體外研究進一步證明，將接受保乳術(shù)聯(lián)合IORT患者的傷口滲液在體外和乳腺癌細胞(MCF-7，MDAMB231)培養(yǎng)，與未接受IORT患者的傷口滲出液培養(yǎng)細胞相比，IORT組的傷口滲出液可明顯抑制腫瘤細胞生存，提示IORT單次大劑量照射可改變微環(huán)境，減少手術(shù)刺激殘存腫瘤細胞增殖的作用。因此，IORT和常規(guī)放療相比較，由于其作用機理的不同，可能較常規(guī)放療有更好的放射生物效應［10］。

2 IORT治療乳腺癌現(xiàn)狀

乳腺癌IORT技術(shù)主要有3種：直線加速器產(chǎn)生的電子線、后裝和50 kV X線術(shù)中光子照射。由于早期乳腺癌保乳術(shù)后局部復發(fā)中80%～90%位于瘤床或瘤床周邊部位［14］，因此目前IORT的靶區(qū)主要集中在原瘤床及周圍1.0～2.5 cm的范圍。照射方式主要包括外照射聯(lián)合IORT補量或單純IORT兩種。

2.1 單純IORT

隨著針對乳腺癌治療的藥物有效性不斷提高，以及對乳腺癌保乳術(shù)后復發(fā)部位的進一步認識，放射治療的照射范圍及分割方法在不斷優(yōu)化，單純IORT有望在特定的選擇性人群中取代術(shù)后常規(guī)外照射。

TARGIT-A研究［15］作為一項最大的國際前瞻性隨機Ⅲ期臨床研究，比較了外照射(50～56 Gy)與50 kV低能X線IORT(瘤床表面劑量，20 Gy)的療效，顯示IORT可替代外照射而用于早期乳腺癌選擇性患者的治療。該研究開始于2000年，入組標準為患者年齡＞45歲、單病灶浸潤性導管癌和腫塊直徑≤3.5 cm，來自9個國家、28個治療中心的2 232例乳腺癌患者隨機進入IORT或外照射組，1 113例接受IORT的患者中，14%的患者因術(shù)后病理提示高危因素而接受了術(shù)后外照射(46～50 Gy)。隨訪4年，IORT組局部復發(fā)率為1.20%，外照射組為0.95%(P=0.41)，IORT組Ⅲ級以上不良反應的發(fā)生率明顯低于外照射組( 0.5% vs 2.1%，P=0.002)。同時，Mannheim醫(yī)學中心［16-17］報道了單中心入選TARGIT-A研究的患者晚期不良反應結(jié)果(LENT SOMA 標準)，中位隨訪40個月，未出現(xiàn)局部復發(fā)，單純IORT者3年乳腺纖維化的發(fā)生率明顯低于外照射者；毛細血管擴張的發(fā)生率分別為0和17.7%，明顯提高患者生活質(zhì)量，減輕乳腺疼痛及上肢癥狀(P＜0.01)。說明對于早期選擇性的乳腺癌，50 kV X線IORT是安全有效的。

歐洲腫瘤研究院［18］開展了另一項采用單純術(shù)中電子線照射治療保乳術(shù)后早期乳腺癌的大樣本Ⅲ期前瞻性隨機研究，患者入選標準為：單中心原發(fā)病灶，腫瘤最大直徑≤2.5 cm，臨床腋窩淋巴結(jié)陰性，年齡≥48歲，1 822例患者入組，90%處方劑量為21 Gy，中位隨訪36.1個月，局部復發(fā)率為2.3%，5年和10年總生存率分別為97.4%和89.7%，乳腺癌特殊生存率分別為98.3%和94.6%，同側(cè)乳腺癌發(fā)生率為1.3%，遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率為1.4%，主要的局部不良反應為壞死(4.2%)和纖維化(1.8%)，多因素分析結(jié)果顯示，年齡＜50歲、腫瘤直徑＞2 cm以及分子分型是主要的預后不良因素，進一步顯示單純IORT對于選擇性早期乳腺癌的良好療效及安全性，但由于所有患者均接受了象限切除，以至于正常乳腺組織切除過多，影響了美容效果。Intra等［19］針對單純電子線IORT的回顧性研究，經(jīng)過27個月隨訪，觀察到3例嚴重不良反應 (1例照射野內(nèi)中度纖維化，1例急性纖維化，1例中度皮膚回縮)，這也是唯一一項評估心臟不良反應的研究，證實無IORT相關(guān)心臟不良反應。

單純IORT目前還被運用于保留乳頭及乳暈的乳腺癌切除術(shù)(nipple sparing mastectomy，NSM)。研究顯示保留乳頭及乳暈的乳腺癌切除術(shù)對于Ⅰ、Ⅱ期乳腺可增加乳腺重建的概率，且具有和手術(shù)相似的安全性，但由于乳頭及乳暈保留術(shù)的切緣有限，可能導致局部復發(fā)。IORT基于其特殊的性質(zhì)，被用于預防局部復發(fā)。歐洲腫瘤研究所［20］采用NSM和IORT/術(shù)后放療治療1 001例患者的乳暈后組織，800例患者針對乳頭乳暈部位接受了16 Gy的術(shù)中電子線照射，201例患者由于乳頭血液供應較差術(shù)后數(shù)天接受了單次16 Gy電子線照射。中位隨訪20個月，36例患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移；局部復發(fā)率為1.4%，無1例發(fā)生在乳暈叢，即使是切緣較近或陽性的患者；3.5%的患者乳暈完全壞死，5.5%的患者乳暈部分壞死，5%的患者接受了乳暈切除術(shù)。Petit等［21］的報道顯示，772例患者接受了保留乳頭乳暈的乳腺切除術(shù)聯(lián)合IORT 16 Gy，中位隨訪50個月，5年總生存率為95.5%，乳腺局部復發(fā)39例(3.6%)，0.8%的復發(fā)位于乳頭及乳暈，局部復發(fā)率低于文獻報道的乳腺改良根治術(shù)，進一步肯定了其良好的局部控制率和美容效果。

基于最近的研究結(jié)果，部分乳腺照射取代全乳腺照射用于低?；颊呤强赡艿模?2］。但這一技術(shù)尚在探索階段，尤其是采用單純IORT技術(shù)，雖然前瞻性研究顯示了其在乳腺癌治療中具有良好的局部控制率及安全性，但由于各研究入組標準存在差異，其適宜人群，有待于Ⅲ期臨床研究結(jié)果進一步論證，目前單純IORT僅限于老年，單一病變, 淋巴結(jié)陰性，無淋巴脈管侵犯，手術(shù)切緣陰性(＞2 mm)的早期患者或無法接受全乳照射的患者，特別是既往接受過外照射或有嚴重內(nèi)科禁忌證的患者。

2.2 IORT聯(lián)合外照射

IORT替代常規(guī)外照射補量技術(shù)治療保乳術(shù)后早期乳腺癌的療效已證實其良好的腫瘤局部控制率和美容效果，還具有縮短照射時間約1周、減少治療費用等優(yōu)勢(表1)［23-27］，因此被認為可能用于取代1周的外照射補量技術(shù)。

Ivaldi等［24］采用電子線IORT聯(lián)合全乳腺大分割照射治療了204例絕經(jīng)前T1-2N0-1浸潤性癌，術(shù)中瘤床照射劑量12 Gy，術(shù)后全乳腺外照射總劑量37.05 Gy，共13次，初步結(jié)果顯示，隨訪9個月，遠處轉(zhuǎn)移率為2.5%，無局部復發(fā)。依據(jù)晚期不良反應(LENT-SOMA)標準，被評估的108例患者中僅2例分別出現(xiàn)了Ⅲ、Ⅳ級晚期皮膚反應，顯示了良好的安全性。

表 1 IORT聯(lián)合外照射治療早期乳腺癌的臨床療效Tab. 1 Results of IORT boost combined with EBRT in the treatment of patients with early stage breast cancer

兩項包含非低危人群的研究結(jié)果進一步顯示了IORT替代常規(guī)外照補量技術(shù)可獲得良好局部控制的優(yōu)勢。Vaidya等［25］的多中心研究，采用20 Gy，50 kV X線IORT聯(lián)合45～50 Gy外照射，治療了301例T1期及T2期患者，29%腫瘤分級為3級，29%的患者腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，隨訪30～72個月，4例局部復發(fā)(1.3%)，10例死亡，其中5例死于遠處轉(zhuǎn)移，估計5年局部復發(fā)率為2.6%。來自歐洲IORT協(xié)作組［26］的pool分析，評估了6個研究所共1 031例T0-3N0-x乳腺癌，其中約60%的患者腫瘤直徑＞2 cm和(或)高分級；年齡＜45歲和(或)腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，電子線IORT中位劑量為9.7 Gy，外照射劑量為50～54 Gy，中位隨訪52.3個月，腫瘤局部控制率為99.4%，7年無瘤生存率、疾病相關(guān)生存率及總生存率分別為88%、95.2%及90.9%，突顯IORT替代常規(guī)放療補量照射的有效性。

另一項研究同時包含了49例臨床乳腺癌Ⅰ、Ⅱ期患者，8例為既往接受過外照射的乳腺癌局部復發(fā)患者或乳腺第二原發(fā)腫瘤患者，包括既往有照射史的患者在內(nèi)的42%的患者，接受了單純20 Gy IORT(50 kV X線)，48%的患者接受了IORT(20 Gy)和外照射(46 Gy)，治療后10個月，只有1例聯(lián)合治療患者出現(xiàn)局部復發(fā)，亦提示IORT具有良好的局部控制率［27］。

有關(guān)TARGIT-A隨機研究晚期不良反應的報道顯示，該研究中有部分高?；颊呓邮芰薎ORT聯(lián)合外照射的治療，晚期不良反應主要表現(xiàn)為皮膚纖維化(37.5%)，與傳統(tǒng)外照射相比較皮膚潰瘍、淋巴水腫和疼痛差異無統(tǒng)計學意義，提示這項技術(shù)對于選擇性的乳腺癌患者是安全的［28］。其他系統(tǒng)回顧結(jié)果亦顯示，超過80%的患者美容效果良好或非常好，最常見的不良反應是血腫、傷口愈合問題和纖維化。Kraus-Tiefenbacher等［27］觀察到在50 kV X線IORT(20 Gy)聯(lián)合和外照射(46 Gy)的患者中，1例出現(xiàn)傷口愈合問題，2例血腫，1例紅斑，Ⅱ度纖維化(2例)和血腫(3例)。Wenz等［29］采用20 Gy IORT(50 kV X線)聯(lián)合50 Gy外照射治療T1–2N0–2患者，少于10%的患者出現(xiàn)慢性皮膚不良反應。Joseph等［30］采用5 Gy IORT(50 kV)聯(lián)合45 Gy外照射治療35例患者，只有1例患者出現(xiàn)Ⅲ級皮膚搔癢，無Ⅲ級以上急性不良反應。

總之，目前的隨機和回顧性研究均顯示，IORT可作為補充照射技術(shù)替代常規(guī)外照射補量技術(shù)用于保乳術(shù)后早期乳腺癌的治療，具有縮短治療周期、抑制亞臨床病灶的增殖及潛在降低遠處轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢，同時可獲得與常規(guī)外照射相似的局部控制率及無瘤控制率，不良反應可耐受。術(shù)中照射劑量依據(jù)設(shè)備不同而選擇，目前推薦劑量，Intrabeam為20 Gy，電子線為9～15 Gy。但由于缺乏大樣本的隨機研究結(jié)果，且隨訪期短，其結(jié)果有待于進一步觀察。

3 結(jié)語

IORT在早期乳腺癌的治療中占有重要地位，由于其物理和生物學的優(yōu)勢，保護了周圍正常組織，縮小了照射野體積，縮短了治療間隔，提高了腫瘤局部照射劑量，無論是單純?nèi)橄倬植縄ORT，還是外照射聯(lián)合IORT技術(shù)均顯示了良好的局部控制率，且不增加不良反應發(fā)生率。但由于目前有關(guān)IORT研究的隨訪時間有限，對生存率及晚期不良反應的影響仍有待于長期隨訪及大樣本隨機研究結(jié)果，故單純IORT只限定于在特定人群中開展；同時有必要進行亞組分析，以進一步明確哪一腫瘤亞型更適合IORT。

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《中國癌癥雜志》舉辦繼續(xù)教育函授班通知

經(jīng)本刊編委會討論決定，本刊從2013年下半年起舉辦2014年度繼續(xù)醫(yī)學教育函授班：

一、2013年第8期起開設(shè)2014年度函授繼續(xù)醫(yī)學教育專欄，本年度的主要內(nèi)容包括：胰腺癌、食管癌、胃癌的病理診斷、放射治療及內(nèi)外科治療等。每期刊登1講，共12講，2014年第8期刊登考試試題，第9期刊登正確答案，要求學員認真閱讀講座后答題，并將答案寄至編輯部（復印無效），考卷經(jīng)專人統(tǒng)一審閱，合格者授予Ⅱ類繼續(xù)教育學分10分，學分證書由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院頒發(fā)。

二、參加對象：所有正在從事醫(yī)學專業(yè)技術(shù)工作的衛(wèi)生技術(shù)人員。預參加者請寫好本人姓名、年齡、性別、職稱、職務(wù)、學歷、選派單位名稱（地址及郵政編碼）、所在科室、聯(lián)系電話等寄往本編輯部（E-mail：zgaz@chinajournal.net.cn；zgazzz@163.com），同時通過郵局匯款（單位名稱：《中國癌癥雜志》編輯部；地址：上海市徐匯區(qū)東安路270號）的方式支付函授教育費，并請在匯款備注中注明“2014年度函授繼續(xù)教育”。編輯部收到學員報名和函授教育費后編號登記注冊，隨即寄出注冊費發(fā)票，并按時寄上每期刊物。即日起開始報名。

三、學員每人收費200元，贈送12期雜志。編輯部依據(jù)學員報名登記注冊編號、交費記錄和考試成績于2014年10月30日以前寄發(fā)學分證書。

四、編委會邀請有關(guān)專家進行出題、閱卷工作，并設(shè)專人負責。電話：021-64188274；傳真：021-64043766；郵編：200032；聯(lián)系人：王露。歡迎廣大醫(yī)務(wù)人員踴躍參加。

The role of intraoperatve radiotherapy in the management of breast cancer

ZHANG Qing, FU Shen
(Department of Radiation Oncology, The 6thPeople’s Hospital of Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200233, China)

FU Shen E-mail: Shen_fu@hotmail.com

Breast cancer is the most common disease in women worldwide, which not only threatened the women’s survival time, but also influenced their quality of life as well. Within this challenge, it’s important to optimize the current multidisciplinary treatment stratagem for breast cancer. Radiotherapy is one of the most important treatment modality for patients with breast cancer, with the trend to shrink the irradiated volume and shorten the total fraction times in recent years. Intraoperative radiation therapy (IORT) as a fast and convenient procedure has the ability to deliver a high, single-fraction radiation dose to tumor beds with minimal exposure of surrounding tissues (lung, heart, etc.), which could be displaced or shielded right after the tumor removal during the surgical procedure. Right now, IORT has been either integrated as a boost technique in multimodal approaches using postoperative EBRT in the treatment of early breast cancer patients undergoing breast conservation surgery or used as a single dose accelerated partial breast irradiation technique for these patients. This review discussed the rationale of IORT, the benefits and limitations ofIORT, the indication and the clinical results of this procedure, including treatment related side-effects as well in order to provide the preliminary evidence based approach for early breast cancer patients.

Breast cancer； Intraoperative radiotherapy；External beam radiotherapy

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.08.005

R737.9

：A

：1007-3639(2013)08-0590-06

2013-07-15）

國家自然科學基金(No：81272506，61227017)。

傅深 E-mail:Shen_fu@hotmail.com