宮頸癌術(shù)后保護骨髓的調(diào)強放療劑量學(xué)研究

肖鋒李云海王洪林陳潔趙森董海權(quán)李永春

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院放療科，上海 200240；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

宮頸癌術(shù)后保護骨髓的調(diào)強放療劑量學(xué)研究

肖鋒1李云海1王洪林1陳潔2趙森3董海權(quán)1李永春1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院放療科，上海 200240；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

背景與目的：同步放化療已成為有高危因素的宮頸癌術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，與單純放療相比，同步放化療確實提高了療效，但同時也增加了血液學(xué)不良反應(yīng)。本研究通過比較對骨髓進(jìn)行限量的調(diào)強放療(bone marrow-sparing intensity-modulated radiotherapy，BMS-IMRT)與未對骨髓進(jìn)行限量的調(diào)強放療(conventional intensity-modulated radiotherapy，IMRT)、三維適形放療(three-dimension conformal radiation therapy，3D-CRT)在宮頸癌根治術(shù)后患者靶體積覆蓋及危及器官(organ at risk，OAR)保護方面的差異，確定BMS-IMRT的劑量學(xué)優(yōu)勢。方法：對10例宮頸癌根治術(shù)后患者分別設(shè)計出3D-CRT(四野盒式)、IMRT和BMS-IMRT的3種治療計劃并比較靶區(qū)及危及器官劑量分布。靶區(qū)處方劑量均為45 Gy，危及器官包括骨髓、小腸、膀胱、直腸和股骨頭。所有計劃在Pinnacle3 (Version 9.2 f) 治療計劃系統(tǒng)上完成，最終的劑量計算采用串筒卷積迭加算法進(jìn)行。結(jié)果：3組的靶區(qū)覆蓋率相似(P＞0.05)。BMS-IMRT組的骨髓V5、V10、V20、V30及V40均低于3D-CRT組(P＜0.05)，且V20、V30、V40低于IMRT組(P＜0.05)，而BMS-IMRT組與IMRT組小腸、膀胱、直腸的受量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論：對于宮頸癌術(shù)后患者，BMS-IMRT計劃在降低骨髓劑量方面優(yōu)于IMRT和3D-CRT。宮頸癌術(shù)后放療計劃設(shè)計中增加骨髓的限量有助于降低急性骨髓抑制的發(fā)生率。

宮頸腫瘤；放射方法；調(diào)強；劑量學(xué)

以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療已成為有高危因素的宮頸癌術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，與單純放療相比，同步放化療確實提高了療效，但同時也增加了不良反應(yīng)，尤其是3、4級急性血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯升高，常導(dǎo)致放化療中止，甚至危及患者生命。因此，如何減少急性血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生已成為實施同步放化療急需解決的重要課題。有研究報道，放療所導(dǎo)致的血液學(xué)不良反應(yīng)與骨髓受照劑量及體積相關(guān)［1］。因此，通過改進(jìn)放療方式減少骨髓受照劑量有可能減少急性骨髓抑制的發(fā)生，從而保證同步放化療的順利進(jìn)行。調(diào)強放療(conventional intensity-modulated radiotherapy，IMRT)能減少盆腔內(nèi)正常組織的受量，本研究的目的就是探討對骨髓進(jìn)行限量的調(diào)強放療(bone marrow-sparing intensity-modulated radiotherapy，BMS-IMRT)在降低骨髓受照劑量、體積方面的優(yōu)勢與特點，確定是否有必要對骨髓進(jìn)行限量，限量后是否會增加其他組織的受照劑量，為BMS-IMRT進(jìn)一步運用于臨床提供劑量學(xué)參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選擇2010年7月—2011年8月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院治療的10例宮頸癌根治術(shù)后患者，年齡33～55歲，中位年齡46歲，按FIGO分期ⅠB1期3例，ⅠB2期3例，ⅡA期4例。手術(shù)方式均為廣泛子宮、雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2 CT模擬定位

將60%泛影葡胺5 mL稀釋于1 000 mL純凈水中，囑咐患者分別于CT掃描前2 h、1 h各口服500 mL，于掃描前1 h開始憋尿以保證膀胱充盈?；颊呷⊙雠P位，掃描前陰道內(nèi)放置陰道標(biāo)記物，制作腹盆腔的體位固定模。CT采用飛利浦公司85 cm大孔徑CT模擬定位機，CT掃描同時靜脈注射碘普羅胺100 mL進(jìn)行影像對比增強。CT掃描范圍自第2腰椎上緣至坐骨結(jié)節(jié)下5 cm，掃描層厚、間隔均為5 mm，掃描圖像經(jīng)局域網(wǎng)傳輸至Pinnacle3(Version 9.2f) 治療計劃系統(tǒng)。

1.3 靶體積及危及器官的界定

根據(jù)ICRU62號報告，子宮頸癌術(shù)后盆腔臨床靶體積(clinical target volume，CTV)包括陰道上段1/2及殘端、陰道旁軟組織和盆腔淋巴引流區(qū)域，上界為髂血管分叉上5 mm，下界為陰道標(biāo)記下3 cm。CTV靶區(qū)的勾畫根據(jù)RTOG宮頸癌術(shù)后靶區(qū)勾畫指南［2］，其中盆腔淋巴引流區(qū)域的勾畫根據(jù)Taylor的盆腔淋巴結(jié)勾畫指南［3］。計劃靶體積(planning target volume，PTV)為CTV邊界在三維上均勻外擴1 cm。同時勾畫危及器官(organ at risk，OAR)：小腸、直腸、膀胱、骨髓及雙側(cè)股骨頭。小腸包括造影劑顯示的腸管及其周圍腸系膜組織、上界達(dá)PTV以上2 cm。直腸上界為直乙交界處、下界為肛門。膀胱包括充盈狀態(tài)下全部膀胱。股骨頭左、右側(cè)分別勾畫(包括股骨頸)。骨髓包括腰骶骨、髂骨、坐骨、恥骨、雙側(cè)股骨頭及股骨上段［1］，范圍為PTV上、下各2 cm。

1.4 危及器官的劑量體積限制條件

OARs劑量及體積限制條件見表1。

1.5 治療計劃設(shè)計

對每例患者均按照3D-CRT(四野盒式)、IMRT和BMS-IMRT的3種治療模式制定治療計劃，在Pinnacle3(Version 9.2 f)軟件系統(tǒng)中完成。3種計劃的處方劑量均設(shè)定為45 Gy，要求95% PTV接受100%處方劑量，98%PTV接受95%處方劑量；射線均選用6 MV X線。3D-CRT計劃：采用正向原理設(shè)計4個野，入射角分別為0。、90。、180。、270。，權(quán)重比為1∶1∶1∶1。IMRT計劃：采用逆向原理設(shè)計，7野等中心照射，入射角分別為0。、51。、102。、153。、204。、255。、306。，計劃優(yōu)先順序為PTV＞直腸＞膀胱＞小腸＞股骨頭。BMS-IMRT計劃：計劃優(yōu)先順序為PTV＞骨髓＞直腸＞膀胱＞小腸＞股骨頭，其余同IMRT。每例患者實際采用BMS-IMRT計劃，使用醫(yī)科達(dá)Precise直線加速器，單次劑量1.8 Gy，共25次。

表1 危及器官劑量體積限制條件Tab. 1 The dose-volume constraints of OARs

1.6 治療計劃的評估及比較指標(biāo)

所有計劃在Pinnacle3(Version 9.2 f) 治療計劃系統(tǒng)上完成，最終的劑量計算采用串筒卷積迭加算法進(jìn)行，并進(jìn)行評價和比較：①靶區(qū)分析指標(biāo)為D95(Gy)(靶區(qū)95%體積所接受的劑量)、V95%(95%等劑量線所包括的體積百分比)、均勻性指數(shù)(homogeneity index，HI)和適形度指數(shù)(conformity index，CI)。HI值越小(接近1)，表示靶區(qū)劑量均勻性越好。CI值范圍是0～1，值越大，表示適形度越好。②正常組織的分析指標(biāo)是受到特定劑量水平照射的體積百分比。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 17.0軟件，對3種計劃的各參數(shù)行單因素方差分析檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 等劑量線和DVH圖

圖1為1例患者3種計劃的等劑量分布圖，顯示了3種計劃的靶區(qū)覆蓋率相似，但BMS-IMRT計劃中骨髓受量一定程度減少。圖2為1例患者的PTV及骨髓DVH圖，可見3種計劃的骨髓受量BMS-IMRT＜IMRT＜3D-CRT，而PTV相似，尤其是BMS-IMRT與IMRT接近一致。圖3為該患者的小腸、膀胱、直腸DVH圖，可見BMS-IMRT與IMRT的小腸、膀胱、直腸受量相似，均低于3D-CRT。

圖1 BMS-IMRT、IMRT及3D-CRT計劃的劑量分布橫斷面圖Fig. 1 Axial dose distributions obtained with bone marrow-sparing intensity-modulated radiotherapy

圖 2 BMS-IMRT、IMRT及3D-CRT計劃的PTV及骨髓DVH圖Fig. 2 Dose-volume histograms for planning target volume (PTV) and bone marrow comparing bone marrow-sparing intensity-modulated radiotherapy

2.2 PTV靶區(qū)覆蓋率及均勻性、適形度

3組的D95、V95差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，說明3種計劃的靶區(qū)覆蓋率相似(表2)。3組HI、CI差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，BMS-IMRT組均勻性指數(shù)略遜于IMRT組(P=0.031)，但優(yōu)于3D-CRT組(P=0.001)；BMS-IMRT組適形度指數(shù)與IMRT組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.313)，優(yōu)于3D-CRT組(P=0.000)。

2.3 危及器官的劑量、體積

圖 3 BMS-IMRT、IMRT及3D-CRT計劃的小腸、膀胱、直腸DVH圖Fig. 3 Dose-volume histograms for small bowel, bladder and rectum comparing bone marrow-sparing intensity-modulated radiotherapy

3組骨髓各劑量的體積百分比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.000)，進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，BMS-IMRT組的骨髓V5、V10、V20、V30及V40均低于3D-CRT組(P＜0.05)，且V20、V30、V40低于IMRT組(P＜0.05)；而IMRT組僅骨髓V5、V20、V40低于3D-CRT組(P＜0.05)。

BMS-IMRT組與IMRT組相比，兩組小腸、膀胱、直腸的受量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。與3D-CRT組相比，BMS-IMRT組、IMRT組均降低了膀胱高劑量的受照體積(P＝0.009，表3)。

表 2 BMS-IMRT、IMRT 及3D-CRT計劃的靶區(qū)劑量學(xué)比較Tab. 2 Dosimetric comparison of target volume among BMS-IMRT, IMRT and 3D-CRT

表3 BMS-IMRT、IMRT和3D-CRT不同OARs達(dá)不同劑量的體積均值比較Tab.3 Comparison of the dose-volume parameters of OARs for BMS-IMRT, IMRT and 3D-CRT

3 討 論

目前有高危因素的宮頸癌術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療為以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療，然而同步放化療使得急性血液學(xué)不良反應(yīng)明顯增加，3度以上骨髓抑制為單純放療的2～10倍［4］，主要為白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少，常導(dǎo)致患者并發(fā)感染，需輸液及住院治療，甚至導(dǎo)致放化療的拖延或中止，進(jìn)而影響療效。宮頸癌患者同步放化療中順鉑聯(lián)合紫杉醇或托泊替康較單用順鉑有更好的療效，然而3度以上血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)70%，限制了化療的實施［5-6］。因此，宮頸癌術(shù)后同步放化療實施中急需解決的問題是如何減少急性血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生。

IMRT技術(shù)在降低急性血液學(xué)不良反應(yīng)方面有明顯優(yōu)勢。Brixey等［7］的研究證實，實施同步放化療的宮頸癌術(shù)后患者中，IMRT組較3D-CRT組血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率低，且骨髓的V20、V40、V45均較3D-CRT組低。本研究比較了靶區(qū)劑量學(xué)在IMRT計劃和3D-CRT計劃的差異，顯示在靶區(qū)覆蓋率相似的前提下IMRT計劃的骨髓V5、V20、V40低于3D-CRT計劃，這與Brixey的劑量學(xué)研究結(jié)果一致。然而Yang等［8］的Meta分析發(fā)現(xiàn)IMRT與3D-CRT計劃的骨髓劑量參數(shù)無差異，筆者分析了其引用的文獻(xiàn)中IMRT均未對骨髓進(jìn)行限量。因此，IMRT須通過優(yōu)化骨髓劑量限制達(dá)到降低血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生。Kloppl等［9］對83例子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌術(shù)后患者行同步放化療，放療重點保護了骨髓，骨髓V10均值為88%，V20均值為74.3%，與歷史對照組RTOG9708相比，4度血液學(xué)不良反應(yīng)為0 vs 13%(P=0.002)。由此可見，在放療過程中，有效降低骨髓受照劑量及體積具有顯著臨床意義。本研究是將BMS-IMRT與IMRT、3D-CRT進(jìn)行劑量學(xué)比較，焦點在于BMS-IMRT在保護骨髓方面有何劑量學(xué)優(yōu)勢。

成人的骨髓超過一半位于低位的腰骶骨、髂骨、坐骨、恥骨及近端的股骨［1］，而這些區(qū)域在盆腔放療中均受到不同程度的照射，放療后骨髓造血干細(xì)胞受損將導(dǎo)致骨髓抑制。單純放療時骨髓抑制并不常見，這是因為未受照射的骨髓可代償性造血；而同步化療損傷了所有造血干細(xì)胞，降低了代償能力，進(jìn)而增加了血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率。從放射生物效應(yīng)分類來看，骨髓屬于并行器官，因此照射體積的減少對于降低急性血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生具有關(guān)鍵意義。但是骨髓抑制的程度究竟與骨髓劑量的哪些參數(shù)相關(guān)目前尚無定論。大多數(shù)學(xué)者的研究證實，接受同步化療及盆腔調(diào)強放療的患者骨髓抑制的程度與骨髓的V10、V20密切相關(guān)［1，10-12］。Albuquerque等［13］通過對40例接受同步放化療的宮頸癌患者研究發(fā)現(xiàn)，骨髓的V20為2度以上骨髓抑制的獨立預(yù)測因子(r=0.8，P＜0.0001)，且V20＞80%者2度以上骨髓抑制發(fā)生的風(fēng)險增加4.5倍。Rose等［14］建立了同步放化療的宮頸癌患者血液學(xué)不良反應(yīng)的正常組織并發(fā)癥概率(normal tissue complication probability，NTCP)模型，進(jìn)一步證實了骨髓的V10,V20與白細(xì)胞減少呈負(fù)相關(guān)，骨髓V10≥95%、V20≥76%的患者易發(fā)生3度以上血液學(xué)不良反應(yīng)。Bazan等［15］的研究表明盆腔同步放化療患者中V20＞75%發(fā)生3度以上血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為V20＜75%的26倍(P=0.004 5)；使用Lyman模型計算的順鉑同步化療組NTCP參數(shù)為n=0.94，m=0.48，TD50=33 Gy。Bazan等［16］使用Lyman模型計算的肛管癌同步放化療發(fā)生3度以上血液學(xué)不良反應(yīng)的NTCP參數(shù)為n=1，m=0.175，TD50=32 Gy。上述研究結(jié)果顯示，急性血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生與骨髓的低劑量照射體積，尤其是V10、V20密切相關(guān)。本研究表明，骨髓的V10、V20均以3D-CRT最高，3D-CRT組骨髓的V20＞80%，V10接近95%，提示同步放化療時應(yīng)用3D-CRT需慎重，有可能引起急性血液學(xué)不良反應(yīng)增加。

關(guān)于骨髓限量，Mutyala等［11］建議，宮頸癌術(shù)后順鉑同步放化療患者骨髓限量為：V10＜95%、V20＜80%、V30＜64%。本研究中，IMRT組的V10均＜95%，而V20部分超過75%，因此，對骨髓限量時可不考慮V10，而重點限制V20，綜合上述內(nèi)容，推薦V20≤75%。由于Bazan等［15］的研究使用Lyman模型計算TD50接近30 Gy，故推薦對V30限量≤50%。本研究中，BMSIMRT組的骨髓受量在各劑量體積百分比均低于3D-CRT組，且V20、V30、V40低于IMRT組，這提示BMS-IMRT計劃在降低骨髓劑量方面優(yōu)于IMRT和3D-CRT。

本研究還證實，BMS-IMRT計劃與IMRT相比，兩者靶區(qū)覆蓋率及適形度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，小腸、膀胱、直腸的受照劑量和體積差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這表明BMS-IMRT在降低骨髓劑量的同時并未損失靶區(qū)，也未增加其他正常組織器官的受量。這與Platta等［17］使用螺旋斷層放療的研究結(jié)果一致。

總之，BMS-IMRT較IMRT、3D-CRT在保護骨髓方面更有劑量學(xué)優(yōu)勢，降低骨髓劑量體積有助于降低急性血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此，為保證宮頸癌術(shù)后同步放化療順利進(jìn)行，推薦放療計劃設(shè)計中增加骨髓的限量，值得臨床推廣應(yīng)用。當(dāng)然，BMS-IMRT計劃的劑量學(xué)優(yōu)勢的臨床意義尚有待進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗來證實，宮頸癌術(shù)后同步放化療的急性血液學(xué)不良反應(yīng)的NTCP模型尚需進(jìn)一步完善，我們期待著新技術(shù)如質(zhì)子放療進(jìn)一步保護骨髓功能［18］。

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《中國醫(yī)藥科學(xué)》雜志征訂啟事

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Dosimetric study of protecting bone marrow by intensity-modulated radiotherapy for patients with cervical cancer after hysterectomy

XIAO Feng, LI Yun-hai, WANG Hong-lin, CHEN Jie, ZHAO Sen, DONG Hai-quan, LI Yong-chun (1.Department of Radiation Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center Minhang Branch, Shanghai 200240, China; 2. Department of Gynecologic Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 3. Department of Radiation Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

LI Yun-hai E-mail: liyunhai@csco.org.cn

Background and purpose: Concurrent chemoradiotherapy is the standard treatment modality for patients with high-risk cervical cancer after hysterectomy. The delivery of cisplatin-based chemotherapy with radiotherapy improved survival compared with radiotherapy alone, but may be associated with high rates of acute hematologic toxicity. The purpose of this study was to investigate the dosimetric benefits of bone marrow-sparing intensity-modulated radiotherapy (BMS-IMRT) compared with conventional intensity-modulated radiotherapy (IMRT) and three-dimension conformal radiation therapy (3D-CRT) techniques in the treatment of patients with cervical cancer after hysterectomy. Methods: The four-field box 3D-CRT, IMRT and BMS-IMRT were generated on 10 cervical cancer patients after hysterectomy, which actually treated with BMS-IMRT techniques. The prescribed dose to the PTV was 45 Gy. All plans had 95% of PTV volume

the prescription. The organs at risk included bone marrow, small bowel, rectum, bladder and femoral head. All plans were created in the Pinnacle3 (Version 9.2 f) and the final doses werecalculated using the collapse cone superposition and convolution algorithm. The dosimetric comparisons of target and organs at risk were performed among the three techniques. Results: The PTV coverage in 3D-CRT, IMRT and BMSIMRT plans was similar (P＞0.05). The BMS-IMRT reduced the bone marrow V5(volume receiving 5 Gy), V10, V20, V30, V40and V20, V30, V40, compared to the 3D-CRT and IMRT, respectively (P＜0.05). For the small bowel, bladder and rectum, no statistically significant dose differences were found between BMS-IMRT and IMRT (P＞0.05). Conclusion: For patients with cervical cancer after hysterectomy, the BMS-IMRT is superior to the IMRT and 3D-CRT in reducing dose to bone marrow volume. The IMRT with bone marrow sparing may reduce acute hematologic toxicities.

Cervical neoplasms; Radiotherapy;intenstive-modulated; Dosimetry

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.03.008

R737.33

：A

：1007-3639(2013)03-0200-07

2012-12-31

2013-02-05）

上海市閔行區(qū)衛(wèi)生局科研課題經(jīng)費資助(No: 2010MW12)。

李云海 E-mail:liyunhai@csco.org.cn