Ezrin蛋白在宮頸癌中表達(dá)的臨床意義及其與PCNA、MMP-2、MMP-9、HPV E6蛋白的關(guān)系

奚美麗李俊鹿欣

1復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海 200011；

2上海市女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200011

Ezrin蛋白在宮頸癌中表達(dá)的臨床意義及其與PCNA、MMP-2、MMP-9、HPV E6蛋白的關(guān)系

奚美麗1,2李俊1,2鹿欣1,2

1復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海 200011；

2上海市女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200011

背景與目的：大量研究表明，Ezrin蛋白在很多腫瘤組織中都有異常表達(dá)，參與細(xì)胞的多種生物學(xué)行為，如細(xì)胞黏附、遷移、生存等，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要的角色。本研究旨在分析Ezrin蛋白在正常宮頸組織和宮頸癌組織中的表達(dá)差異及與臨床病理因素、PCNA、MMP-2、MMP-9、HPV E6蛋白之間的相互關(guān)系。方法：收集2002年1月—2006年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科診斷為宮頸癌的30例患者的組織標(biāo)本，并進(jìn)行回顧性研究。同時收集正常宮頸組織來自子宮肌瘤且經(jīng)病理證實(shí)無任何宮頸病變的10例組織標(biāo)本作為對照。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測宮頸癌組織和正常宮頸組織中Ezrin、PCNA、MMP-2、MMP-9、HPV E6蛋白表達(dá)，并分析Ezrin表達(dá)與PCNA、MMP-2、MMP-9、HPV E6蛋白表達(dá)的關(guān)系。結(jié)果：Ezrin蛋白在宮頸癌組織中表達(dá)呈中強(qiáng)陽性，且主要彌散分布在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜處，而正常宮頸組織Ezrin蛋白表達(dá)呈弱陽性，且主要分布在細(xì)胞膜處，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。Ezrin蛋白在宮頸組織中的表達(dá)與MMP-2、MMP-9和HPV E6蛋白在宮頸組織中的表達(dá)呈正相關(guān)，與PCNA表達(dá)無關(guān)。Ezrin蛋白表達(dá)與年齡、腫瘤大小、病理類型、組織分化程度、臨床分期等關(guān)系差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論：Ezrin在宮頸癌組織中高表達(dá)，可能參與宮頸癌侵襲轉(zhuǎn)移。

埃茲蛋白；宮頸癌；轉(zhuǎn)移；浸潤

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅婦女的生命。世界上每年大約有52.9萬的宮頸癌新發(fā)病例，其中85%發(fā)生在發(fā)展中國家［1］。我國每年有新發(fā)病例約13.2萬，占世界宮頸癌新發(fā)病例的1/3。近年來，隨著開展細(xì)胞學(xué)-陰道鏡-組織學(xué)三階梯篩查，宮頸癌的發(fā)病率顯著下降，死亡率也隨之降低。但近20年來宮頸癌發(fā)病率呈增高趨勢，患者年輕化明顯，而且直接浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍是造成預(yù)后不良及患者死亡的主要原因之一。然而宮頸癌的侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。

Ezrin蛋白是ERM(Ezrin/Radixin/Moesin)蛋白家族的重要一員, 連接細(xì)胞骨架與細(xì)胞膜, 從結(jié)構(gòu)和功能上調(diào)控細(xì)胞膜區(qū)域的整合和穩(wěn)定性。Ezrin蛋白維持微絨毛的形成及細(xì)胞形態(tài)、參與細(xì)胞運(yùn)動及黏附過程、參與細(xì)胞骨架的重塑及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。Ezrin為近年在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移研究中的相關(guān)蛋白，大量研究表明，該蛋白在很多腫瘤組織中都有異常表達(dá)，并與促腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。Ezrin蛋白在宮頸癌中異常表達(dá)，可能參與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移的過程，目前國內(nèi)外對Ezrin蛋白在宮頸癌中的作用研究較少，尤其是其與PCNA、MMP-2、MMP-9、HPV E6蛋白表達(dá)關(guān)系鮮見報道。為了闡明Ezrin蛋白在宮頸癌中的作用，本研究對2002年1月—2006年12月我院診斷為宮頸癌的30例患者進(jìn)行回顧性研究。

1 材料和方法

1.1 一般資料

經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)及患者本人知情同意：選取從2002年1月—2006年12月經(jīng)手術(shù)及病理確診為宮頸癌的患者的臨床病理資料，共30例(宮頸癌組)；同時收集因子宮肌瘤行全子宮切除術(shù)且術(shù)后病理證實(shí)無宮頸病變的組織標(biāo)本，共10例(對照組)。將上述組織標(biāo)本連續(xù)切片。宮頸癌組年齡28～76歲，平均(47.5±8.8)歲。對照組年齡42～58歲，平均(47.1±9.3)歲。宮頸癌患者臨床表現(xiàn)：15例陰道不規(guī)則流血，12例接觸性出血，2例陰道排液增多，1例體檢發(fā)現(xiàn)宮頸病變；臨床分期：I期9例，Ⅱ期20例，Ⅲ期1例。病理類型：21例為鱗狀細(xì)胞癌，7例為腺癌，2例為腺鱗癌。治療方式：17例手術(shù)治療，10例手術(shù)聯(lián)合輔助化療，2例手術(shù)聯(lián)合放療，1例手術(shù)聯(lián)合放化療。

1.2 主要試劑

兔抗人Ezrin單克隆抗體(工作濃度1∶250)、兔抗人PCNA多克隆抗體(工作濃度l∶800)、山羊抗人MMP-2、MMP-9多克隆抗體(工作濃度l∶50)、兔抗人HPV E6抗體(工作濃度l∶50)，均購自上海優(yōu)寧維生物技術(shù)有限公司。

1.3 方法

術(shù)中取新鮮癌組織和正常宮頸組織，置4%甲醛溶液中固定，石蠟包埋，4 μm連續(xù)切片，常規(guī)脫蠟、水化，之后的操作按SP試劑盒說明書進(jìn)行，DAB顯色，一抗工作濃度如上述，空白對照：PBS液代替一抗；陽性對照：已知陽性表達(dá)的乳腺癌組織切片。

1.4 結(jié)果判定

免疫組化陽性染色為出現(xiàn)明顯的黃色或棕黃色顆粒。Ezrin、MMP-2、MMP-9蛋白的陽性細(xì)胞為細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜內(nèi)出現(xiàn)黃色或棕黃色顆粒。PCNA、HPV E6蛋白的陽性細(xì)胞為細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)黃色或棕黃色顆粒。采用半定量積分法判斷結(jié)果。高倍鏡觀察：染色強(qiáng)度黃色計1分，棕黃色計2分，棕褐色計3分；陽性細(xì)胞數(shù)≤10%計0分，11%～25%計1分，26%～50%計2分，51%～75%計3分，＞75%計4分；陽性細(xì)胞數(shù)和染色強(qiáng)度得分相乘，0分即陰性(-)，l～4分為弱陽性(+)，5～8分為中度陽性(++)，9～12分為強(qiáng)陽性(+++)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均使用軟件包SPSS 17.0進(jìn)行處理。統(tǒng)計學(xué)分析采用χ2檢驗(yàn)、Spearman相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 Ezrin蛋白在不同宮頸組織中的表達(dá)

光鏡下可見Ezrin免疫陽性反應(yīng)產(chǎn)物沿細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)線性分布，呈棕黃色顆粒狀，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)也有著色。對照組中3例呈陰性表達(dá)，7例呈弱陽性表達(dá)。宮頸癌組中2例呈陰性表達(dá)，8例呈弱陽性表達(dá)，15例呈中陽性表達(dá)，5例呈強(qiáng)陽性表達(dá)。Ezrin蛋白在宮頸癌中的強(qiáng)陽性表達(dá)率明顯高于正常宮頸組織(圖1，表1)。

2.2 Ezrin蛋白表達(dá)與宮頸癌臨床病理因素之間的關(guān)系

宮頸癌中Ezrin蛋白表達(dá)與年齡、病理分期、病理類型和組織學(xué)分級無關(guān)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

2.3 MMP-2、MMP-9、PCNA蛋白在正常宮頸組織和宮頸癌組織中的表達(dá)及與Ezrin蛋白的關(guān)系

光鏡觀察可見，宮頸癌組織中MMP-2，MMP-9主要表達(dá)在細(xì)胞質(zhì)中，PCNA表達(dá)在細(xì)胞核中，三者在正常宮頸組織中表達(dá)較弱(圖2)。

Ezrin蛋白與MMP-2、MMP-9均呈正相關(guān)，分別為(r=0.317，P=0.025；r=0.494，P=0.01)，但Ezrin蛋白與PCNA表達(dá)不相關(guān)(r=0.237，P=0.073)。

2.4 HPV E6蛋白在正常宮頸組織和宮頸癌組織中的表達(dá)及與Ezrin蛋白的關(guān)系

光鏡觀察可見，HPV E6蛋白主要表達(dá)在細(xì)胞核中。正常宮頸組織中不表達(dá)HPV E6蛋白。Ezrin蛋白與HPV E6蛋白呈正相關(guān)(r=0.539；P=0.000，圖3)。

圖 1 Ezrin蛋白在正常宮頸組織和宮頸癌組織中的表達(dá)Fig. 1 Ezrin immunoreactivity in benign cervical tissues and cervical cancer tissues

表 1 Ezrin蛋白在正常宮頸組織和宮頸癌組織中的表達(dá)Tab. 1 Ezrin immunoreactivity in benign cervical tissues and cervical cancer tissues

表 2 Ezrin蛋白的表達(dá)和宮頸癌臨床病理因素之間的關(guān)系Tab. 2 The association of Ezrin expression with the clinical characteristics

圖 2 MMP-2、MMP-9、PCNA蛋白在正常宮頸組織和宮頸癌組織中的表達(dá)Fig. 2 Association of Ezrin expression with MMP-2,MMP-9, HPV, PCNA expression

圖 3 HPV E6蛋白在正常宮頸組織和宮頸癌組織中的表達(dá)Fig. 3 HPV E6 immunoreactivity in benign cervical tissues and cervical cancer tissues

3 討 論

Ezrin是一種在腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移中的作用尚未完全闡明的細(xì)胞骨架與細(xì)胞膜之間的連接蛋白，在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)異常，提示其在腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移機(jī)制中發(fā)揮重要作用。本研究用免疫組織化學(xué)方法檢測正常宮頸及宮頸癌組織中Ezrin蛋白的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在宮頸癌組織中Ezrin蛋白的表達(dá)水平高于對照組(P＜0.05)。正常宮頸組織中Ezrin蛋白呈陰性或弱陽性表達(dá)，而在宮頸癌組織中Ezrin蛋白呈高表達(dá)，細(xì)胞質(zhì)陽性率為76.7%。

另外，本研究觀察到Ezrin蛋白在腫瘤及非腫瘤組織中的定位有差異，在宮頸癌中彌漫分布，定位于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)，在正常宮頸組織中則表達(dá)于細(xì)胞膜上。Wald等［2］研究發(fā)現(xiàn)，Ezrin主要在細(xì)胞微絨毛尤其是極性細(xì)胞的頂端表達(dá)，這一亞細(xì)胞分布特點(diǎn)構(gòu)成了細(xì)胞各項(xiàng)生理功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，推測Ezrin 的分布異常將導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)、生理功能發(fā)生改變進(jìn)而參與腫瘤的發(fā)生。這一現(xiàn)象在其他腫瘤中也有發(fā)現(xiàn)，Ezrin在子宮內(nèi)膜不典型增生組織中定位于胞質(zhì)， 而在子宮內(nèi)膜腺癌中定位于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)，在轉(zhuǎn)移灶中則表達(dá)于細(xì)胞膜［3］。因此對于Ezrin蛋白定位的差異是否與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移有關(guān)，需要對各種不同組織來源腫瘤做進(jìn)一步的研究和分析。

Ezrin在多種腫瘤中存在高表達(dá)，但在宮頸癌組織中研究較少。朱彥等［4］采用免疫組化法檢測50例宮頸癌組織及50例癌旁正常上皮中Ezrin蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Ezrin蛋白高表達(dá)與宮頸癌的分化、浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。江忠清［5］等也采用免疫組織化學(xué)法檢測28例正常宮頸上皮、36例宮頸上皮內(nèi)瘤變和68例宮頸癌中Ezrin蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)存在高危因素：FIGO 分期Ⅱ期、伴有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、深肌層浸潤、脈管浸潤，較Ⅰ期、無盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淺肌層浸潤、無脈管浸潤的表達(dá)增高。本研究結(jié)果顯示，雖然宮頸癌組織中Ezrin的陽性表達(dá)率較正常宮頸組織高，但與宮頸癌癌患者年齡、腫瘤大小、病理類型、組織分化程度、臨床分期等相關(guān)性不顯著。雖然各學(xué)者對于Ezrin蛋白在宮頸癌浸潤、轉(zhuǎn)移過程中的作用得出不同結(jié)論，但是都認(rèn)為Ezrin在宮頸癌中的表達(dá)強(qiáng)于正常組織。臨床各參數(shù)間關(guān)系有待大樣本論證。

Ezrin在多種腫瘤中存在差異表達(dá)已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，近年來，有關(guān)Ezrin參與腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究增多，如上游調(diào)控機(jī)制、參與信號通路、相關(guān)轉(zhuǎn)移相關(guān)分子等。上游調(diào)控機(jī)制方面：Yu等［6］研究Six(骨骼肌發(fā)展所需轉(zhuǎn)錄因子同源區(qū)的蛋白)是一種能夠結(jié)合Ezrin基因啟動子并調(diào)控其轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子。另外有研究發(fā)現(xiàn)，miR-183在乳腺癌中可以下調(diào)Ezrin的表達(dá)，編碼Ezrin的VIL2基因是miR-183的靶基因［7-8］。Yu等［9］研究發(fā)現(xiàn)高轉(zhuǎn)移性橫紋肌肉瘤的細(xì)胞中Ezrin三甲基H3-K4、乙酰-H3-K9升高，但Ezrin基因啟動子的DNA甲基化降低。有意思的是，組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑或DNA甲基化藥物治療可以增加Ezrin表達(dá)，刺激低轉(zhuǎn)移性RMS細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能增強(qiáng)；參與信號通路反面：HGF刺激后Ezrin在下游通路中的作用已經(jīng)被證實(shí)，突變Ezrin活化位點(diǎn)，HGF信號通路被抑制，證明Ezrin在HGF刺激后的信號傳遞中起作用［10］。在乳腺癌研究中，17β-雌二醇與雌激素受體結(jié)合，與非受體酪氨酸激酶相互作用，進(jìn)一步激活小G蛋白RhoA蛋白/Rho相關(guān)激酶(ROCK)通路，提高乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力，干擾Ezrin基因表達(dá)，乳腺癌細(xì)胞的侵襲力下降［11］；相關(guān)轉(zhuǎn)移分子方面：Ezrin可以與細(xì)胞基質(zhì)透明質(zhì)酸的受體CD44分子的細(xì)胞質(zhì)部分作用，CD44在多種腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用，介導(dǎo)腫瘤遷移、侵襲，是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要環(huán)節(jié)。Ezrin與HGF、CD44相互作用形成復(fù)合物發(fā)揮促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的作用，改變CD44的胞質(zhì)尾結(jié)合區(qū)或干擾Ezrin的表達(dá)可阻斷HGF誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)移［12］。

MMP-2、MMP-9是腫瘤遷移相關(guān)因子，本研究發(fā)現(xiàn)Ezrin表達(dá)與MMP-2、MMP-9呈正相關(guān)(r=0.317，0.494；P=0.025,0.01)。而MMP-2、MMP-9參與腫瘤的侵襲，間接說明Ezrin可能通過影響侵襲轉(zhuǎn)移來參與宮頸癌的發(fā)展過程。Martin等［12］報道，宮頸癌Ezrin和IL-6表達(dá)呈正相關(guān)，而IL-6刺激MMP-9的表達(dá)，引起細(xì)胞外基質(zhì)中Ⅳ型膠原降解，創(chuàng)造腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移微環(huán)境，并通過CD44分子介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附，引起腫瘤轉(zhuǎn)移［12］。

本研究發(fā)現(xiàn)Ezrin表達(dá)與PCNA不相關(guān)(r=0.237，P=0.073)，而PCNA是參與腫瘤的增殖過程已被廣泛認(rèn)知，這間接說明Ezrin 可能不影響宮頸癌增殖過程。目前尚無Ezrin與PCNA表達(dá)的相關(guān)研究，但Krishnan等［13］在尤文氏肉瘤研究中，發(fā)現(xiàn)Ezrin參與AKT-mTOR的信號通路，突變Ezrin567位點(diǎn)，可以抑制Ezrin蛋白介導(dǎo)的信號傳遞，減慢尤文氏肉瘤細(xì)胞在體外的增殖，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證明了這點(diǎn)。Ezrin是否參與腫瘤增殖有待進(jìn)一步證實(shí)。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)Ezrin表達(dá)與HPV E6表達(dá)呈正相關(guān)。HPV持續(xù)感染參與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展過程，研究證實(shí)HPV E6與宮頸鱗癌關(guān)系最為密切，HPV通過其病毒原癌蛋白E6和E7整合宿主基因，并干擾細(xì)胞周期的P53和pRb途徑，導(dǎo)致上皮內(nèi)瘤樣病變［14］。江忠清等［5］研究發(fā)現(xiàn)隨著宮頸病變程度加深，從正常宮頸上皮到宮頸上皮內(nèi)瘤變，再到宮頸癌，Ezrin表達(dá)增強(qiáng)，宮頸上皮內(nèi)瘤變到宮頸癌進(jìn)展過程中主要是HPV作用，Ezirn可能影響參與HPV促宮頸上皮的瘤變及癌變過程。Ezrin蛋白在宮頸癌的高表達(dá)是否與HPV感染有關(guān)，需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，Ezrin蛋白在宮頸癌組織中高表達(dá)，且與宮頸癌浸潤轉(zhuǎn)移過程相關(guān)，但其具體生物學(xué)功能及在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用需要更深入的機(jī)制研究。

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Differential expression of Ezrin in cervical cancer tissues and the relationship between Ezrin and PCNA, MMP-2, MMP-9, HPV

XI Mei-li1,2, LI Jun1,2, LU Xin1,2(1. Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Shanghai 200011, China; 2. Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine Related Diseases, Shanghai 200011, China)

LU Xin E-mail: xinlu98@yahoo.com

Background and purpose: Previous studies have revealed potential roles for Ezrin in a variety of cancers. Ezrin participates in several functions including cell adhesion, motility and cell survival, and there is increasing evidence that it regulates tumour progression. This study aimed to determine the differential expression of Ezrin between cervical cancer tissues and normal controls and to explore the association of Ezrin expression with clinical pathological characteristics and with the expression of PCNA, MMP-2, MMP-9 and HPV E6 protein. Methods: Retrospective study was performed among 30 cervical cancer tissue samples which were diagnosed in our hospital from Jan. 2002 to Dec. 2006. Ten normal cervixes from uterine myomas were employed as normal controls. Semiquantitative immunohistochemisty analysis was performed to detect the association of Ezrin expression with clinical pathological characteristics, and with expression of PCNA, MMP-2 and MMP-9, HPV E6 protein in cervical cancer tissue and normal controls. Analyze the association of Ezrin expression with the clinical characteristics. Results: The expression of Ezrin was strong and the distribution was diffuse mainly in the cytoplasm and membrane in cervicalcancer tissues, while the normal cervical tissues was weak and mainly in the membrane. However, there was no significant association between the expression of Ezrin and the clinical characteristics including tumor stage, histology and grade. Ezrin expression was positively correlated with the expression of MMP-2, MMP-9 and HPV E6 protein in cervical cancer tissues, except PCNA. Conclusion: Ezrin was over-expressed in cervical cancer tissues and may be involved in the progress of invasion and metastasis in cervical cancer.

Ezrin; Cervical carcinoma; Migration; Invasiveness

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.11.009

R737.33

：A

：1007-3639(2013)11-0904-06

2013-09-17

2013-11-20）

鹿欣 E-mail:xinlu98@yahoo.com