抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎的免疫抑制劑治療進(jìn)展

尹 黎綜述，鐘 玲審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎病風(fēng)濕病科 400010）

原發(fā)性小血管炎是目前病因尚未明確的一類小血管炎，以血管壁炎性反應(yīng)、纖維素樣壞死為病理特征的自身免疫性疾病[1]。在原發(fā)性小血管炎中抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）的檢出率高因而又稱之為ANCA相關(guān)小血管炎（AAV），包括顯微鏡下型多血管炎、韋格納氏肉芽腫及過敏性肉芽腫性血管炎[2]。近年來關(guān)于AAV的治療取得了顯著進(jìn)展。多項前瞻性隨機(jī)對照試驗，特別是歐洲血管炎協(xié)作組的試驗提示，通過對傳統(tǒng)藥物治療策略的調(diào)整，可以進(jìn)一步提高AAV的誘導(dǎo)緩解率和維持緩解率，降低治療所帶來的不良反應(yīng)。本文就AAV臨床分型和分期的治療進(jìn)展作一綜述[3]。

1 臨床分型

合理的臨床分型對于血管炎治療非常必要，有助于正確制訂治療方案以及減少長期、大劑量免疫抑制劑治療后引起的并發(fā)癥和藥物不良反應(yīng)。歐洲血管炎研究組根據(jù)疾病活動度和器官損傷程度將AAV分為局限型、早期血管炎型、全身型、重度腎損傷型和復(fù)發(fā)型（表1）。

表1 歐洲血管炎研究組AAV臨床分型

2 AAV治療的分期

AAV治療分為2期：（1）誘導(dǎo)期。短期大劑量使用激素及免疫抑制劑，快速誘導(dǎo)病情緩解治療，所用藥物與疾病活動性及重要臟器受累程度密切相關(guān)。（2）維持期。撤減藥物或更換相對安全的藥物，小劑量維持，定期監(jiān)測病情及藥物可能出現(xiàn)的毒副作用，此期長短不一，取決于病情嚴(yán)重程度、ANCA水平、有無復(fù)發(fā)史等多因素，通?？偗煶坛^2年[4]。

3 免疫抑制劑治療

3.1 誘導(dǎo)期治療

3.1.1 環(huán)磷酰胺（CTX） CTX是氮芥與磷酸氨基結(jié)合而成的化合物，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P450氧化生成中間產(chǎn)物，與腫瘤細(xì)胞DNA發(fā)生烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)，是一種廣譜抗癌藥物[5－6]?？诜﨏TX 1.5～2.0mg（kg·d），或靜脈注射0.4～1.0g/m，與激素配合使用，75%可達(dá)到完全緩解。但仍有10%的患者對CTX無效，另有部分患者減藥或停藥后就出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且標(biāo)準(zhǔn)治療方案不良反應(yīng)較大（如嚴(yán)重感染、腫瘤的發(fā)生及影響生育等），因而目前有一些新的治療方案正在臨床試驗中，有望通過大規(guī)模多中心臨床研究解決這一問題[7]。

3.1.2 美羅華 美羅華是抗CD－20嵌合體的單克隆抗體，最初用于淋巴瘤患者的治療，目前也應(yīng)用于系統(tǒng)性血管炎患者的治療中。Smith等[8]的一項前瞻性研究中，11例AAV患者同時接受美羅華與靜脈注射CTX治療，緩解率達(dá)91%。但停藥后60%AAV患者復(fù)發(fā)，重復(fù)治療快速有效。一項在美國開展的美羅華多中心、隨機(jī)雙盲、雙對照試驗中，來自9個中心共197例AAV患者（韋格式肉芽腫、微血管炎等）被隨機(jī)分為兩組，美羅華組99例，對照組98例。美羅華組患者每周375 mg/m2，持續(xù)4周；對照組口服環(huán)磷酰胺2mg/（kg·d），兩組都同時使用糖皮質(zhì)激素。美羅華組63例（64%）患者，環(huán)磷酰胺組52例（53%）患者達(dá)到了試驗終點。對復(fù)發(fā)病例治療中，美羅華組51例中34例（67%），對照組50例中21例（42%）達(dá)到緩解。由此提示美羅華治療嚴(yán)重AAV時療效不差于環(huán)磷酰胺，治療復(fù)發(fā)病例，療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺。Stone等[9]的隊列研究也得到同樣的結(jié)果。同時，美羅華治療腎臟疾病及肺出血患者也有效。由于其毒性較低，有生育需要的年輕患者及復(fù)發(fā)患者，美羅華可作為一個選擇[10]。

3.1.3 阿達(dá)木單抗 Laurino等[11]對14例急性發(fā)作AAV患者給予阿達(dá)木單抗聯(lián)合使用CTX及潑尼松龍治療。11例（78.5%）患者在14周（平均為12周）內(nèi)緩解，BVAS評分從11.9降到14周時的2.0。腎小球濾過率從17.1mL/（min·1.73m2）上升到12周時的30.1mL/（min·1.73m2）。該研究提示，通過使用阿達(dá)木單抗可減少潑尼松龍的用量，降低其不良反應(yīng)。有關(guān)阿達(dá)木單抗是否提高了疾病緩解速度，加快腎功能恢復(fù)及安全性，有待進(jìn)一步試驗證實。

3.1.4 英利昔單抗 腫瘤壞死因子α（TNFα）在血管炎的發(fā)生、發(fā)展中起非常重要的作用，英利昔單抗是一種腫瘤壞死因子受體拮抗劑，可能是潛在的治療這類疾病的藥物。Booth等[12]將32例血管炎患者分為兩組，激素作為基礎(chǔ)用藥，兩組分別在0、2、6周及10周時接受5mg/kg英利昔單抗治療；另一組加用環(huán)磷酰胺，兩組都得到相同的緩解，BVAS評分從12.3降到0.3，提示TNFα受體阻滯劑對AAV有效，能夠有效誘導(dǎo)緩解，減少潑尼松龍劑量，應(yīng)用英利昔單抗是血管炎治療的新藥物。但這項研究樣本量較小，仍需要大規(guī)模多中心隨機(jī)試驗來繼續(xù)進(jìn)行相應(yīng)研究。

3.1.5 麥考酚酸嗎乙酯（MMF） MMF是次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（IMPDH）選擇性抑制劑，主要抑制T、B淋巴細(xì)胞增生及其功能[13]。作為新型的免疫抑制劑，已成功應(yīng)用于器官移植排異治療中，近年也將該藥用于治療AAV。在對35例活動性血管炎患者治療中，18例接受MMF治療，17例接受CTX靜脈治療，治療6個月后，MMF組BVAS評分遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于CTX組，完全緩解率（77.8%）高于CTX組（47.1%），腎功能恢復(fù)（44.4%）高于CTX組（15.4%）。ANCA滴度 MMF組41.7%的患者，CTX組16.7%的患者降到正常[14]。Stassen等[15]對32例AAV患者使用霉酚酸酯治療，25例完全緩解，6例部分緩解，1例未緩解。19例復(fù)發(fā)。以上研究提示MMF能有效地改善疾病活動，提高血管炎患者腎功能，可作為CTX的替代藥物。

3.2 維持緩解治療

3.2.1 CTX 目前最常用的維持緩解治療是靜脈用CTX（每2～3個月1次，劑量為每次15mg/kg或每次1.0g），此療法維持2年[16]。

3.2.2 硫唑嘌呤（AZA） AZA為嘌呤類似藥物，可作為CTX的替代藥物。在Jayne等[17]對155例AAV患者中144例經(jīng)過誘導(dǎo)治療成功后，73例選入CTX組，71例AZA組。均以小劑量潑尼松龍為基礎(chǔ)用藥，CTX組予以1.5mg/（kg·d）CTX，AZA 組2mg/（kg·d）AZA 治 療。CTX 組10例（13.7%），AZA組11例（15.5%）復(fù)發(fā)，提示在血管炎治療緩解后，用AZA可以替代CTX。

3.2.3 甲氨蝶呤（MTX） Kallenberg[18]對進(jìn)入緩解期治療的126例AAV患者進(jìn)行AZA與MTX療效研究。兩組各63例患者在療效上無明顯差異，復(fù)發(fā)率無明顯差異，相比之下，MTX組的不良反應(yīng)更少，MTX可用于不能耐受AZA的患者。Metzler等[19]對25例進(jìn)行緩解治療AAV患者的研究也得到同樣的結(jié)果。提示MTX對維持治療有較好的療效，但其對防止血管炎復(fù)發(fā)的作用有限。

3.2.4 依那西普 一項持續(xù)27個月的180例隨機(jī)對照試驗評價了依那西普的作用，其中共174例患者可以有效評估。這些患者均為韋格式肉芽腫患者，評判標(biāo)準(zhǔn)為維持BVAS＝0至少6個月?；颊弑浑S機(jī)分為依那西普組與安慰劑組，均接受標(biāo)準(zhǔn)治療（糖皮質(zhì)激素＋CTX/MTX），緩解后，依那西普組每周2次注射25mg依那西普，安慰劑組注射安慰劑代替。試驗中126例患者能維持緩解，但只有86例（49.4%）患者在試驗結(jié)束時仍維持緩解。在依那西普組和安慰劑組中，緩解率、疾病低水平活動期及其他一些測量指標(biāo)并無明顯不同。在兩組中疾病的活動都很常見。這項研究中依那西普組56.2%的患者和安慰劑中57.1%的患者有至少1項嚴(yán)重或者威脅生命的嚴(yán)重事件，或者死亡。有6例依那西普組患者發(fā)生了實體腫瘤，而安慰劑組卻無病例發(fā)生。研究提示依那西普在韋格式肉芽腫治療中對維持緩解并無效果。它僅對很小一部分患者維持緩解有效，但卻伴隨著治療相關(guān)并發(fā)癥的高發(fā)病率，由此提示不適合作為韋格式肉芽腫緩解治療藥物[20]。對其他類型血管炎，目前還沒有依那西普治療的研究報道。

綜上所述，ANCA相關(guān)性血管炎是一種全身性的免疫性疾病，發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、病死率較高。在誘導(dǎo)緩解治療中，傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物沿用多年，有一定療效，但對部分患者無效，復(fù)發(fā)率較高。與CTX相比，美羅華對復(fù)發(fā)病例治療效果較好，且不影響生育。阿達(dá)木單抗、英利昔單抗都能減少潑尼松龍用量，降低激素不良反應(yīng)。MMF療效較CTX好，且有利于患者腎功能恢復(fù)。在維持治療中，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX是經(jīng)典療法。AZA、MTX也有一定療效。依那西普只有韋格納氏肉芽腫患者的研究，療效較差，不良反應(yīng)較大，不宜采用。

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