維格列汀與二甲雙胍合用治療糖尿病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究

祝菁菁 陳 文

維格列汀與二甲雙胍合用治療糖尿病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究

祝菁菁 陳 文

目的比較維格列汀、吡格列酮、格列美脲分別與二甲雙胍合用治療2型糖尿病時(shí)的效果、成本及成本-效果。方法運(yùn)用Markov模型對(duì)三種治療方案的終身治療成本及效用（期望壽命、質(zhì)量調(diào)整壽命年）進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，通過(guò)文獻(xiàn)資料和專家問(wèn)卷咨詢獲得臨床、生命質(zhì)量、并發(fā)癥年治療成本等數(shù)據(jù)，進(jìn)行敏感度分析。結(jié)果維格列汀、吡格列酮、格列美脲分別與二甲雙胍合用治療2型糖尿病分別延長(zhǎng)11.02、10.96、10.90個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年，而生命周期中三種治療方案的治療費(fèi)用分別為124892元、134135元、126010元。敏感度分析證明了結(jié)果的可靠性。結(jié)論與吡格列酮、格列美脲合并二甲雙胍質(zhì)量相比，維格列汀合并二甲雙胍治療獲得的健康效果更好，而治療成本更低。

維格列??；吡格列酮；格列美脲；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)；2型糖尿病；UKPDS結(jié)果模型

糖尿病繼腫瘤、心腦血管疾病之后已成為第三位嚴(yán)重的慢性非傳染性疾病，是造成致死、致殘以及醫(yī)療費(fèi)用增長(zhǎng)的主要原因之一。最新的一項(xiàng)研究表明[1]，2000年全球各年齡組合計(jì)糖尿病患病率估計(jì)為2.8%，到2030年將增長(zhǎng)到4.4%，糖尿病患者相應(yīng)地由2000年的1.71億將增長(zhǎng)到2030年的3.66億。在發(fā)達(dá)國(guó)家，只有一半的患者知道自己患有糖尿病，而在發(fā)展中國(guó)家，糖尿病患者沒(méi)有得到診斷的比例則更高[2]，我國(guó)抽樣調(diào)查資料顯示，以前未被診斷而于糖尿病調(diào)查中新發(fā)現(xiàn)的糖尿病患者約占糖尿病總數(shù)的55%～70%[3-4]。

2008年調(diào)查[5]結(jié)果顯示，我國(guó)在20歲以上的成人中，年齡標(biāo)化的糖尿病患病率為9.7%，而糖尿病前期的比例更高達(dá)15.5%，相當(dāng)于每四名成年人中就有一例高血糖患者。

世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2000年有440萬(wàn)人死于糖尿病，占世界總死亡率的9%，其中印度和中國(guó)死于糖尿病的人數(shù)將超過(guò)100萬(wàn)。根據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)年報(bào)資料，1995年我國(guó)城市和農(nóng)村糖尿病死亡率分別為11.90/10萬(wàn)和3.77/10萬(wàn)，分別比1983年上升2.63倍和1.92倍[6]。

糖尿病及其并發(fā)癥不僅給患者的健康、家庭的幸福造成很大的不幸，同時(shí)也給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2010年全世界11.6%的醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用花費(fèi)在防治糖尿病上。據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，1997年全美國(guó)糖尿病所致的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為441億美元，間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)達(dá)541億美元[7]。世界衛(wèi)生組織估計(jì)2005到2015年間中國(guó)由于糖尿病及相關(guān)心血管疾病導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失達(dá)5577億美元。我國(guó)1990年因糖尿病致死、致殘所造成的間接社會(huì)經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)42.53億元，1993年因糖尿病門診和住院所造成的直接經(jīng)濟(jì)損失分別為19.30億元和2.86億元[8]。隨著我國(guó)人口老年化進(jìn)程的加快，高新醫(yī)療技術(shù)和藥品的應(yīng)用，人均國(guó)民生產(chǎn)總值的顯著增加，糖尿病所致的直接和間接經(jīng)濟(jì)損失已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)上述數(shù)字。據(jù)調(diào)查2001年我國(guó)有3000萬(wàn)糖尿病患者，年人均醫(yī)療費(fèi)用約為人民幣9000元，即我國(guó)一年僅用于糖尿病的醫(yī)療費(fèi)就高達(dá)270億元人民幣。

維格列汀是新一類的治療2型糖尿病的口服降糖藥，可高選擇性地、可逆性地抑制二肽基肽酶IV，從而提高了內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素樣多肽（GIP）的水平[9]。研究證明，維格列汀可提高胰島功能，改善α和β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性[10]，體外研究可以減少β細(xì)胞凋亡，增加復(fù)制[11]。在二甲雙胍單藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，加用維格列汀能夠有效降低空腹血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c），同時(shí)無(wú)體重增加，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小[12-13]。

英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是迄今為止在2型糖尿病領(lǐng)域時(shí)限最長(zhǎng)、規(guī)模最大的前瞻性研究，超過(guò)3800例患者入組，于1977年至1991年在英國(guó)的23家中心進(jìn)行[14]。其中包含了臨床試驗(yàn)、流行病學(xué)分析和健康模式干預(yù)的研究。作為2型糖尿病治療中具有歷史性意義的研究，UKPDS對(duì)于防治指南的發(fā)展、臨床教育和醫(yī)療工作者觀念的改變起到了非同尋常的影響[15]。2004年，Clark等[16]發(fā)表了英國(guó)前瞻性糖尿病研究的結(jié)果模型（UKPDS Outcomes Model），該模型通過(guò)計(jì)算機(jī)化模擬來(lái)預(yù)測(cè)2型糖尿病患者在生命周期內(nèi)重大并發(fā)癥的初次發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括心肌梗死（致命性和非致命性）、冠心病、卒中、慢性心力衰竭、截肢、腎衰竭和失明。并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)方程來(lái)自3642例參與UKPDS研究的患者的隨訪數(shù)據(jù)。并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與患者的特征及過(guò)往疾病歷史相關(guān)，并隨時(shí)間改變。UKPDS結(jié)果模型可以模擬出與實(shí)際觀察結(jié)果近似的疾病事件發(fā)生，并可將研究時(shí)間外推至涵蓋患者的整個(gè)生命周期，從而估算糖尿病相關(guān)的長(zhǎng)期健康產(chǎn)出，包括疾病的經(jīng)濟(jì)成本及患者的質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）等指標(biāo)，為臨床指南的指定和各種糖尿病干預(yù)措施的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

由于國(guó)內(nèi)尚缺乏2型糖尿病的大規(guī)模長(zhǎng)期隊(duì)列研究數(shù)據(jù)，本研究以基于UKPDS結(jié)果模型基礎(chǔ)上再開(kāi)發(fā)的糖尿病患者個(gè)體模擬模型（Individual Simulation Model）為基礎(chǔ)，結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床實(shí)際和已有臨床循證證據(jù)，對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證和調(diào)整；并在此基礎(chǔ)上收集維格列汀、吡格列酮、格列美脲分別與二甲雙胍合用治療糖尿病的數(shù)據(jù)進(jìn)行模型分析，并開(kāi)展增量成本-效果分析，做出經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

1 研究方法

1.1 基于UKPDS結(jié)果模型基礎(chǔ)上的糖尿病患者個(gè)體模擬模型本文采用的國(guó)外糖尿病患者個(gè)體模擬模型主要是在UKPDS試驗(yàn)基礎(chǔ)上，依據(jù)不同風(fēng)險(xiǎn)因素的相互關(guān)系及其與糖尿病病情進(jìn)展與并發(fā)癥發(fā)生情況的關(guān)系建立的長(zhǎng)期預(yù)測(cè)模型（圖1、2）。圖1為糖尿病患者各狀態(tài)循環(huán)圖，納入人群根據(jù)轉(zhuǎn)換概率進(jìn)行長(zhǎng)期的循環(huán)。圖2為并發(fā)癥之間的關(guān)系及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)因子的風(fēng)險(xiǎn)比值比（Odds Ratio）[16]。模型中模擬人群的基線特征見(jiàn)表1。

圖1 基于UKPDS結(jié)果模型基礎(chǔ)上的糖尿病患者個(gè)體模擬模型

圖2 UKPDS結(jié)果模型中各并發(fā)癥之間的相關(guān)關(guān)系及其風(fēng)險(xiǎn)因子

表1 模型中模擬人群的基線特征

本研究在此模型基礎(chǔ)上，通過(guò)專家咨詢法依據(jù)國(guó)內(nèi)實(shí)際進(jìn)行驗(yàn)證或改良。模型模擬的隊(duì)列分為三組進(jìn)行比較。三組之間除基線藥物療法不同外（分別為第1組：二甲雙胍+維格列汀合并用藥；第2組：二甲雙胍+吡格列酮合并用藥；第3組：二甲雙胍+格列美脲合并用藥），后期用藥分別為二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素、二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素（當(dāng)HbA1c高于8.0時(shí)）。當(dāng)模擬隊(duì)列中患者出現(xiàn)不耐受的情況時(shí)（如發(fā)生水腫、骨折和低血糖等情形時(shí)），替代療法為二甲雙胍+格列美脲或吡格列酮。

1.2 專家咨詢就此糖尿病患者個(gè)體模擬模型所涉及的糖尿病發(fā)展與轉(zhuǎn)歸關(guān)系向糖尿病領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行咨詢，在此基礎(chǔ)上制訂專家咨詢表，再向20位國(guó)內(nèi)糖尿病領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行調(diào)查表咨詢，以驗(yàn)證糖尿病患者個(gè)體模擬模型所涉及的糖尿病轉(zhuǎn)歸關(guān)系以及糖尿病不同狀態(tài)下的生活質(zhì)量評(píng)分。

專家咨詢分兩輪進(jìn)行：第一輪通過(guò)咨詢得到UKPDS結(jié)果模型的并發(fā)癥與風(fēng)險(xiǎn)因子的相關(guān)關(guān)系，不同治療方案下并發(fā)癥發(fā)生、臨床療效、部分狀態(tài)的治療費(fèi)用與生命質(zhì)量評(píng)分的具體數(shù)據(jù)，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，最終得到專家認(rèn)為的普遍結(jié)論及數(shù)據(jù)；第二輪就相同的問(wèn)題進(jìn)行重復(fù)咨詢，不同的是該輪咨詢提供首輪的結(jié)論信息以及國(guó)外文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)[17]供專家參考，專家在此基礎(chǔ)上給出認(rèn)為更加合適的信息，最后對(duì)收回的問(wèn)卷進(jìn)行匯總分析，得到最終結(jié)論。

運(yùn)用文獻(xiàn)收集、專家咨詢等方法獲得糖尿病患者個(gè)體模擬模型分析所需的糖尿病及其并發(fā)癥治療的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。收集維格列汀與二甲雙胍合用治療糖尿病以及單純二甲雙胍治療糖尿病的臨床試驗(yàn)研究證據(jù)，在上述糖尿病患者個(gè)體模擬模型基礎(chǔ)上，測(cè)算三種治療方案的長(zhǎng)期效果（期望生命年和期望質(zhì)量調(diào)整生命年）和終身治療費(fèi)用，計(jì)算增量成本-效果比率。所有費(fèi)用、效用按3.5%進(jìn)行貼現(xiàn)[18]。

2 研究結(jié)果

2.1 并發(fā)癥及其風(fēng)險(xiǎn)因子UKPDS研究中的結(jié)果模型給出了并發(fā)癥可能的危險(xiǎn)因素（如圖2），鑒于還不明確是否適用于我國(guó)糖尿病臨床，進(jìn)行了專家意見(jiàn)咨詢。兩輪結(jié)果后對(duì)專家意見(jiàn)的匯總結(jié)論是均可接受，并發(fā)癥及其風(fēng)險(xiǎn)因子見(jiàn)表2。

表2 UKPDS結(jié)果模型中的并發(fā)癥及其風(fēng)險(xiǎn)因子

2.2 不同治療方案下風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生概率已有的一線療法下可能發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，為了解我國(guó)臨床情況，對(duì)專家進(jìn)行了咨詢：二甲雙胍+吡格列酮治療時(shí)，水腫發(fā)生率5%～10%、骨折發(fā)生率＜2%、低血糖發(fā)生率＜2%、體重增加＜10%、LDL水平上升＜5%；二甲雙胍+格列美脲時(shí)，水腫發(fā)生率0、骨折發(fā)生率0、低血糖發(fā)生率＜10%、體重增加＜10%、LDL水平上升＜5%。

2.3 生活質(zhì)量評(píng)分各糖尿病并發(fā)癥將會(huì)不同程度地降低患者的生活質(zhì)量，專家意見(jiàn)如表3（未患并發(fā)癥的糖尿病患者效用為0.78）。

表3 各并發(fā)癥狀態(tài)下的生活質(zhì)量得分情況

2.4 并發(fā)癥第一年的治療費(fèi)用及以后每年費(fèi)用糖尿病往往會(huì)引發(fā)各種并發(fā)癥，并發(fā)癥的治療費(fèi)用給糖尿病患者造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在第一輪咨詢中，對(duì)專家展開(kāi)開(kāi)放式的詢問(wèn)，由專家填寫其認(rèn)為最合理的數(shù)據(jù)。收回問(wèn)卷后，對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總分析，得到第一輪的匯總費(fèi)用結(jié)果。在第二輪咨詢中，提供給專家第一輪的匯總費(fèi)用數(shù)據(jù)以及文獻(xiàn)查閱得到的費(fèi)用數(shù)據(jù)[17]。專家在兩者基礎(chǔ)上再次給出其認(rèn)為合理的數(shù)據(jù)。各并發(fā)癥的第一年治療費(fèi)用及以后每年費(fèi)用如表4所示（表格未列出致命性費(fèi)用，其中致命性心肌梗死費(fèi)用為40000元，致命性卒中費(fèi)用為25000元）。

表4 各并發(fā)癥第一年治療費(fèi)用及以后每年費(fèi)用(元)

2.5 年藥品費(fèi)用根據(jù)發(fā)改價(jià)格[2011]1670號(hào)文件，可查得二甲雙胍、吡格列酮和格列美脲不同劑型、包裝的最高零售價(jià)格，根據(jù)每日服藥量標(biāo)準(zhǔn)（二甲雙胍2000mg/d，吡格列酮30mg/d，格列美脲4mg/d）[19]計(jì)算得到每年用藥的平均費(fèi)用，使用二甲雙胍、吡格列酮和格列美脲的年治療費(fèi)用分別為1181元、5642元和4125元；由于維格列汀尚未列入國(guó)家發(fā)改委定價(jià)藥品目錄，暫由各省制定零售價(jià)格，根據(jù)《上海關(guān)于公布本市部分市場(chǎng)調(diào)節(jié)價(jià)藥品最高零售價(jià)格的通知》，規(guī)定了維格列汀的最高零售價(jià)格，按每日用藥量標(biāo)準(zhǔn)（維格列汀100mg/d）[20]計(jì)算得到每年用藥總費(fèi)用為3827元。

2.6 質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）與期望壽命本研究中的3組治療方案分別以每組10000例病例為基礎(chǔ)進(jìn)行模擬運(yùn)算，獲得糖尿病治療的長(zhǎng)期效果（見(jiàn)表5）。

表5 每組QALY與期望壽命(年)

2.7 增量成本-效果分析ICER 經(jīng)過(guò)對(duì)糖尿病患者個(gè)體模擬模型的驗(yàn)證和調(diào)整后，再結(jié)合專家咨詢結(jié)果獲得的并發(fā)癥治療費(fèi)用以及不同治療方案的藥品費(fèi)用，最終獲得不同治療方案的人均終身治療費(fèi)用、期望壽命和期望質(zhì)量調(diào)整生命年（見(jiàn)表6）。其中，二甲雙胍+維格列汀組人均終身費(fèi)用最低，為124892元，期望生命年和期望質(zhì)量調(diào)整生命年最高，分別為13.94年和11.02年，表明其相比于二甲雙胍+吡格列酮組以及二甲雙胍+格列美脲組更具成本-效果。

表6 糖尿病患者個(gè)體模擬模型運(yùn)行結(jié)果

2.8 敏感度分析為驗(yàn)證模型的信度，對(duì)以下一些參數(shù)進(jìn)行敏感度測(cè)試：納入癥狀性低血糖的情況[21]，不改變格列美脲和維格列汀組的TC/HDL之比，在發(fā)生用藥不耐受情況下不改變初始治療方案，改變基線BMI（BMI=25，BMI=30），改變重度低血糖的治療成本（±25%）和發(fā)生率（±25%）時(shí)，模型結(jié)論不變，即與二甲雙胍+維格列汀組相比，二甲雙胍+吡格列酮組以及二甲雙胍+格列美脲組都不具有成本-效果。

3 討論

格列美脲、吡格列酮是目前市場(chǎng)上使用廣泛的口服降糖藥物或抗糖尿病口服藥物，與二甲雙胍聯(lián)合治療的療效已獲得一定的肯定。維格列汀作為全球第一個(gè)研發(fā)成功的DPP-4抑制劑，國(guó)際上已有一系列關(guān)于其降糖有效性與安全性的研究，與其它傳統(tǒng)降血糖藥物，如格列美脲、阿卡波糖、吡格列酮等也分別進(jìn)行了相關(guān)的臨床試驗(yàn)分析。各研究普遍得出維格列汀具有良好的有效性與安全性結(jié)論。在二甲雙胍單藥血糖控制不佳的情況下，聯(lián)合維格列汀能獲得更好的治療效果。隨著DPP-4抑制劑在臨床應(yīng)用中的深入，NICE 2010～2011年基于一個(gè)衛(wèi)生技術(shù)評(píng)價(jià)工作組對(duì)T2D newer agents的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)對(duì)以前的糖尿病治療指南進(jìn)行了更新（Clinical Guideline No.66 is replaced by No.87），明確了DPP-4類在糖尿病管理中的地位。

通過(guò)本研究分析，二甲雙胍聯(lián)合維格列汀治療較二甲雙胍聯(lián)合格列美脲/吡格列酮有更好的成本-效果。在葡萄牙[22]和希臘[23]進(jìn)行的維格列汀成本-效果研究也顯示，在二甲雙胍HbA1c控制不佳的患者人群中，聯(lián)用維格列汀比聯(lián)用磺脲類更具成本-效果比。與其它DPP-4類抑制劑[24-27]在國(guó)外開(kāi)展的成本-效果研究相比，本研究中模擬得到的患者長(zhǎng)期獲益與同類研究的結(jié)果一致。

由于本研究中采納的糖尿病患者個(gè)體模型是基于UKPDS結(jié)果模型的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的，因此本身具有一定局限性，例如沒(méi)有研究其它對(duì)健康效用影響較大的并發(fā)癥或危險(xiǎn)因素（如糖尿病神經(jīng)病變、低血糖癥、體重變動(dòng)等）的影響，人群基本特征僅來(lái)自于UKPDS人群，模型運(yùn)算負(fù)擔(dān)較重等[16,28]。未來(lái)隨著在中國(guó)開(kāi)展的大規(guī)模、多中心、前瞻性2型糖尿病研究的深入，會(huì)有更多的中國(guó)人群數(shù)據(jù)，未來(lái)的成本-效果評(píng)價(jià)將更具代表性。

本研究根據(jù)已有的維格列汀研究數(shù)據(jù)，結(jié)合成熟的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型、臨床信息、文獻(xiàn)資料與藥價(jià)信息，首次在國(guó)內(nèi)對(duì)維格列汀進(jìn)行長(zhǎng)期模型預(yù)測(cè)，對(duì)于臨床用藥選擇具有一定指導(dǎo)性。

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Economic Evaluation of Vildagliptin as Add-on Therapy to Metformin in Diabetes Mellitus Treatment in China

Zhu Jingjing Chen Wen

ObjectiveThe objective of the study was to evaluate the cost-effectiveness of vildagliptin compared to pioglitazone and glimepiride when added on to metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus in China.MethodsA Markov model was designed to evaluate the lifetime costs and outcomes (life expectancy and QALYs gained) of three different therapies of diabetes mellitus from health insurance perspective. Based on UKPDS Outcomes Model, the model included the following risk engine to simulate complications, including ischemic heart disease, fatal and non-fatal myocardial infarction, heart failure, stroke, blindness, renal failure, amputation, diabetes-related mortality and other deaths. The clinical and quality of life data were obtained from published literature and re-confirmed based on a questionnaire survey from a clinical expert panel of 20 diabetes specialists. The annual cost was calculated based on expert opinions. A probabilistic sensitivity analysis was performed to understand the key drivers and general sensitivity of the model.ResultsThe treatment of metformin+vildagliptin, metformin+ pioglitazone and metformin+glimepiride therapy can prolong the average 11.02, 10.96 and 10.90 QALYs per patient. The lifetime cost per patient treated with vildagliptin, pioglitazone and glimepiride added-on to metformin was CNY 124892, CNY 134135 and CNY 126010, respectively. Sensitivity analyses proved the robustness of the result.ConclusionCompared to metformin+pioglitazone and metformin+glimepiride therapies, vildagliptin+metformin therapy improves health outcomes and also leads to cost saving in the treatment of diabetes mellitus in China.

Vildagliptin; Pioglitazone; Glimepiride; Pharmacoeconomics; Type 2 diabetes mellitus; UKPDS Outcomes Model

R977.1+5;R956

A

1673-5846(2013)04-0011-06

復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，上海 200032