血液灌流聯(lián)合血液透析治療尿毒癥頑固性皮膚瘙癢不同證候間療效的臨床觀察

鐘 劍 李 靖 曹 釙 于琴生 趙虎康

（北京京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門醫(yī)院透析室，北京，100700）

血液灌流聯(lián)合血液透析治療尿毒癥頑固性皮膚瘙癢不同證候間療效的臨床觀察

鐘 劍 李 靖 曹 釙 于琴生 趙虎康

（北京京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門醫(yī)院透析室，北京，100700）

目的：觀察血液灌流聯(lián)合血液透析（HDP）治療尿毒癥皮膚瘙癢患者不同證候間的療效差異。方法：將58例尿毒癥頑固性皮膚瘙癢患者，按證候量表分為濕毒內(nèi)停組、血虛生風(fēng)組，采用血液灌流聯(lián)合血液透析治療，每月4～8次，共治療8周。治療前后測定各組瘙癢評(píng)分及血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）和磷、鎂等陽離子血清水平。結(jié)果：治療后兩組患者瘙癢癥狀均有明顯緩解，尤以血虛生風(fēng)組療效顯著，且與濕毒內(nèi)停組療效相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：血液灌流聯(lián)合血液透析能有效地改善患者皮膚瘙癢癥狀，且不同證候間療效存在差異，這一結(jié)果為進(jìn)一步尋找中醫(yī)證候的生物學(xué)標(biāo)記及臨床治療均提供了參考。

血液灌流聯(lián)合血液透析；中醫(yī)證候；尿毒癥皮膚瘙癢

維持性血液透析（Maintenance Hemodialysis，MHD）患者常患有多種并發(fā)癥，從而導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降。由于長期單純血液透析而使得中、大分子毒素的清除率較低，是產(chǎn)生這一后果的重要原因之一。有研究顯示在對(duì)尿毒癥患者的血液凈化治療方式中，大分子毒素的清除率以血液透析聯(lián)合血液灌流最高，而單純血液透析最低［1-3］。在尿毒癥患者中，皮膚瘙癢是極為常見也是極其頑固，而且難以通過一般治療手段達(dá)到緩解的并發(fā)癥之一。造成尿毒癥瘙癢的原因是多方面的，治療方法雖然多種多樣，但其確切效果及機(jī)制尚需大量研究。對(duì)尿毒癥瘙癢和其患者生存率之間關(guān)系的相關(guān)研究表明，瘙癢評(píng)分與三年生存率顯著相關(guān)，分?jǐn)?shù)越高死亡率越高［2，4］。血液透析聯(lián)合血液灌流相較單純血液透析而言，對(duì)尿毒癥瘙癢具有更好的治療效果，目前已被大量臨床觀察所證實(shí)［5-7］。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2011年12月在東直門醫(yī)院門診及病房行維持性血液透析治療的尿毒癥并發(fā)頑固性皮膚瘙癢患者共58例。其中男性24例，女性34例，年齡33～82歲，平均（59.9±11.9）歲，維持性血液透析病程14～118個(gè)月，平均病程（43.3± 21.4）個(gè)月?；A(chǔ)腎臟病：慢性腎小球腎炎32例，糖尿病腎病16例，多囊腎5例，腎癌術(shù)后4例，藥物性腎損害1例。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者維持血液透析時(shí)間＞13個(gè)月；皮膚瘙癢發(fā)作≥3個(gè)月，嚴(yán)重影響生活、工作和睡眠，經(jīng)常規(guī)治療效果不佳。排除合并嚴(yán)重肝臟疾病，心臟疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥患者。

1.2 分組方法 將58例患者依照證候量表評(píng)分分為濕毒內(nèi)停組28例，其中男性13例，女性15例，年齡36～77歲，平均（57.9±10.8）歲，維持性血液透析病程22～103個(gè)月，平均病程（43.7±19.4）個(gè)月；血虛生風(fēng)組30例，其中男性11例，女性19例，年齡33～82歲，平均（61.1±13.1）歲，維持性血液透析病程14～118個(gè)月，平均病程（42.9±22.1）個(gè)月。

中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥研究指導(dǎo)原則》（2002）中慢性腎功能不全尿毒癥期的相關(guān)證型編制證候分型量表。濕毒內(nèi)停組主癥為瘙癢持續(xù)，夜間尤甚。皮損處皮膚粗糙增厚，或伴苔蘚化、色素沉著等。次癥為惡心嘔吐、肢體困重、食少納呆、脘腹脹滿、口中黏膩，舌胖大苔厚膩、脈沉滑或有力。血虛生風(fēng)組主癥為瘙癢時(shí)發(fā)時(shí)止，時(shí)輕時(shí)重。皮損處以抓痕為主。次癥為倦怠乏力、頭暈心悸、面色淡白萎黃，舌淡苔薄脈沉細(xì)。

1.3 治療方法 給予血液灌流串聯(lián)血液透析治療，每周1～2次；每次使用麗珠HA80樹脂吸附灌流器串聯(lián)尼普洛130 U透析器，灌流透析2 h后，灌流器吸附飽和，取下灌流器，繼續(xù)透析2 h。血液流速灌流治療時(shí)為200～220 mL／min，透析治療時(shí)為240～280 mL／min。均采用碳酸氫鹽透析液，透析液流速均為500 mL／min。均使用普通肝素抗凝，首劑20～25 mg，維持量灌流治療時(shí)7 mg／h，透析治療時(shí)3～5 mg／h。各組患者在治療期間均接受常規(guī)對(duì)癥治療，每次透析后均能達(dá)到干體重。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 瘙癢改善程度使用Mettang等改良的Duo氏瘙癢評(píng)分法。程度：瘙癢輕微無需搔抓時(shí)記1分，需要搔抓但無皮膚抓傷時(shí)記2分，搔抓后瘙癢持續(xù)無法緩解時(shí)記3分，抓傷皮膚后瘙癢仍持續(xù)不解時(shí)記4分，瘙癢導(dǎo)致煩躁不安時(shí)記5分；部位：單一部位記1分，分散多部位記2分，全身性分布記3分；頻率：每出現(xiàn)四次短時(shí)發(fā)作（＜10 min／次）或一次長時(shí)間發(fā)作（＞10 min／次）時(shí)記1分，最高5分；干擾睡眠：因?yàn)槠つw瘙癢而蘇醒每出現(xiàn)一次記2分，最多記14分。上午和下午分別對(duì)瘙癢程度、部位、頻率計(jì)分，最高評(píng)分為（5+3+5）×2＝26分，對(duì)睡眠的干擾評(píng)分最高14分，24 h最高評(píng)分為（26+14）＝40分［8］。完全緩解：皮膚瘙癢基本消失，積分下降≥80%；部分緩解：皮膚瘙癢好轉(zhuǎn)，35%≤積分下降＜80%；無效：皮膚瘙癢無明顯好轉(zhuǎn)，積分下降＜35%。完全緩解和部分緩解計(jì)為有效。濕毒內(nèi)停組28例，改良Duo氏瘙癢積分（30.3±6.5）分；血虛生風(fēng)組30例，改良Duo氏瘙癢積分（31.9±7.2）分。兩組患者在病情、病程、年齡、性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.5 其他觀察指標(biāo) 血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）和磷、鎂等陽離子血清水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示。治療前后計(jì)量資料比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。組間比較采用重復(fù)測量方差分析，率的比較用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療8周后的臨床療效 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，治療8周后血虛生風(fēng)組療效略好于濕毒內(nèi)停組。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 治療8周后的臨床療效比較

顯效率χ2檢驗(yàn)：濕毒內(nèi)停組與血虛生風(fēng)組綜合比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；總有效率χ2檢驗(yàn)：濕毒內(nèi)停組與血虛生風(fēng)組綜合比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組各時(shí)點(diǎn)改良Duo氏瘙癢積分比較 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，治療4周后兩組皮膚瘙癢均明顯好轉(zhuǎn)，Duo積分明顯降低，治療8周后，Duo積分進(jìn)一步下降。前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。且兩組間比較血虛生風(fēng)組積分下降更為明顯。見表2。

表2 各時(shí)點(diǎn)改良Duo氏瘙癢積分比較

各組組內(nèi)配對(duì)t檢驗(yàn)，治療4、8周后積分分別與治療前比較，P＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組組間t檢驗(yàn)，治療4、8周后積分比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 兩組治療前后血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）和磷、鎂等陽離子血清水平變化 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，血清iPTH及血清P2+在治療前后有顯著下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清Mg2+治療前后變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組指標(biāo)治療前后組間比較均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 治療前后血清iPTH和P2+、Mg2+比較

血清iPTH治療前后配對(duì)t檢驗(yàn)P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組間t檢驗(yàn)P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血清P2+治療前后配對(duì)t檢驗(yàn)P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組間t檢驗(yàn)P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血清Mg2+治療前后配對(duì)t檢驗(yàn)P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組間t檢驗(yàn)P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

尿毒癥瘙癢（Uremic Pruritus，UP）是尿毒癥患者最為不適的癥狀之一。其主要表現(xiàn)包括全身或局部不同程度的瘙癢，多發(fā)生于額部、項(xiàng)背部和前臂手掌部。瘙癢時(shí)發(fā)時(shí)止，持續(xù)時(shí)間長短不一，但多可自行緩解。夏季瘙癢閾值降低，可更為嚴(yán)重。尿毒癥患者常在開始透析前即已出現(xiàn)瘙癢。有文獻(xiàn)報(bào)道透析前尿毒癥瘙癢的發(fā)生率已為36.1%［9］，開始透析后瘙癢的發(fā)生率甚至可達(dá)到60～90%［10］?？赡軐?dǎo)致尿毒癥瘙癢的病因包括以下幾方面：

3.1 皮膚中二價(jià)離子濃度的增高 大多尿毒癥患者均存在不同程度的高鎂血癥、高磷血癥，患者皮膚中存在的二價(jià)陽離子，即Mg2+、P2+的濃度也隨之升高。Carmichael［11］等的研究顯示，尿毒癥瘙癢患者在血液透析前血漿中磷或鎂的濃度，尤其是離子產(chǎn)物和皮膚瘙癢程度之間存在顯著相關(guān)性。另外盡管血漿硫酸鹽濃度與瘙癢程度無明顯關(guān)系［12］，但汗液當(dāng)中排出的硫酸鹽增多與瘙癢程度間存在有關(guān)性。由此推斷二價(jià)陽離子刺激皮膚柱狀細(xì)胞釋放出過多的組織胺及五羥色胺等致癢物質(zhì)，可能是導(dǎo)致瘙癢的原因。

3.2 皮膚中血漿組織胺水平的升高 組織胺主要存在于肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞中，在皮膚、支氣管黏膜和腸黏膜中含量較高，在人體中經(jīng)腎臟清除。終末期腎病時(shí)組胺排出減少并在體內(nèi)蓄積。有報(bào)道稱，與無皮膚瘙癢的透析患者相比，存在皮膚瘙癢者血漿組胺水平較高，由此推測尿毒癥患者中皮膚柱狀細(xì)胞數(shù)量的增加可能導(dǎo)致了組胺水平的增高。然而這些研究也提出，無論患者是否存在皮膚瘙癢，其柱狀細(xì)胞的數(shù)量沒有差別。雖然有研究表明［13］，存在皮膚瘙癢的尿毒癥患者對(duì)于組胺的敏感性有所增高，但同時(shí)因組胺所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)卻是減弱的。以上結(jié)論也可以說明為什么抗組胺藥物在治療尿毒癥皮膚瘙癢時(shí)大多療效欠佳。

3.3 皮膚中水分的減少 皮膚干燥是尿毒癥患者最常見的皮膚表現(xiàn)之一。皮脂腺或汗腺的萎縮所致其外分泌功能缺陷，可能是引起瘙癢的原因。，有對(duì)于透析患者與對(duì)照組的臨床研究提示，前者皮膚較為干燥。但多家研究對(duì)比中，皮膚含水量的多少與瘙癢程度的相關(guān)性結(jié)論差異較大。Yosipovitch等［14］未發(fā)現(xiàn)皮膚瘙癢與皮膚水分含量間的相關(guān)性，同時(shí)Stahle-Backdahl M等［13］也沒有發(fā)現(xiàn)存在皮膚瘙癢的尿毒癥患者與沒有瘙癢的患者間，皮膚含水量有任何差異。然而，另外一些研究者卻提出皮膚干燥是導(dǎo)致尿毒癥皮膚瘙癢的原因之一。Szepietowski JC等［9］研究表明，存在皮膚瘙癢的透析患者，其皮膚角化層水分減少，而血液透析患者中皮膚瘙癢的發(fā)生率也與皮膚干燥程度有顯著相關(guān)性。從研究過程來看，各自觀察指標(biāo)的變化、納入條件的差異以及患者受檢部位的不同，可能是導(dǎo)致差異出現(xiàn)的原因。

3.4 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（Secondary Hyperparathyroidism，SHPT）中甲狀旁腺激素的升高 已有很多臨床報(bào)道中提到，在行甲狀旁腺切除術(shù)或用藥物治療降低甲狀旁腺激素（Parathyroid Hormone，PTH）水平后，瘙癢可以得到“迅速而神奇”的減輕。但與此相對(duì)的是，很多存在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者卻沒有瘙癢癥狀，而部分手術(shù)切除甲狀旁腺的患者，盡管PTH水平明顯降低，但頑固性的皮膚瘙癢卻未見緩解［11］。對(duì)于SHPT導(dǎo)致瘙癢的原因，一項(xiàng)對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)研究顯示，高水平的PTH可以誘發(fā)皮膚柱狀細(xì)胞增生，并進(jìn)一步刺激柱狀細(xì)胞導(dǎo)致組織胺和五羥色胺分泌增多［15］，但其發(fā)現(xiàn)結(jié)論還有待于進(jìn)一步證實(shí)。

在本次觀察中發(fā)現(xiàn)，不同證候間甲狀旁腺激素水平及離子水平未見明顯差異，而治療后組間對(duì)比也未發(fā)現(xiàn)差異。提示這些指標(biāo)對(duì)于證候的辨別暫不能提供參考。

瘙癢一證，中醫(yī)認(rèn)為其病因可歸為外感、內(nèi)傷及金創(chuàng)蚊蟲所傷。外感之邪為風(fēng)、寒、濕、熱，或單獨(dú)為病或雜合為??；內(nèi)傷為脾虛、血虛所生之內(nèi)濕、內(nèi)風(fēng)為病；而金創(chuàng)初愈、蚊蟲叮咬亦致瘙癢?，F(xiàn)多將瘙癢分為七種常見證型［16-17］：風(fēng)寒型、風(fēng)熱型、風(fēng)濕型、濕熱型、頑濕型、血虛風(fēng)燥型、蟲毒致癢型。而對(duì)于尿毒癥瘙癢的中醫(yī)辨證特點(diǎn)，有研究者［18］認(rèn)為其主要病機(jī)為濕毒內(nèi)聚、血虛生風(fēng)，并以自制息風(fēng)止癢湯治療獲效；也有辯證分為濕熱壅滯、血虛風(fēng)燥、瘀血阻滯三型，然后分別給予對(duì)證中藥治療而獲效者［19］；更多中醫(yī)治療傾向于使用藥浴、熏洗、刺灸等外治法，以便控制入量、減少不良反應(yīng)。而辯證立法亦不外健脾腎、泄?jié)穸荆?0］。綜合文獻(xiàn)所述，我們最終確定以脾腎衰敗所致的濕毒內(nèi)停、血虛生風(fēng)兩證為主。經(jīng)進(jìn)一步結(jié)合中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則中慢性腎功能衰竭部分，編制出相關(guān)證候評(píng)定量表。以此對(duì)尿毒癥瘙癢患者進(jìn)行分組。

研究結(jié)果顯示：在經(jīng)過同一治療方式的干預(yù)后，雖然兩組瘙癢癥狀均有明顯改善，但血虛生風(fēng)組的變化更為顯著，且與濕毒內(nèi)停組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著性差異。患者治療前后體現(xiàn)出顯著性差異的生化指標(biāo)，如血磷和血清全段甲狀旁腺激素，其治療前后的組間比較卻未發(fā)現(xiàn)顯著性差異。也就是說，這兩項(xiàng)指標(biāo)不能體現(xiàn)兩組證候的差異。曾有研究者［21］將五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、血小板活化因子（Platelet Activation Factor，PAF）等與尿毒癥皮膚瘙癢中的血虛風(fēng)燥證相聯(lián)系，但依靠的僅僅是可能的致病因素加上相關(guān)癥狀進(jìn)而推導(dǎo)證候類型這一思路，卻未能給出相關(guān)依據(jù)。本次觀察結(jié)果提示我們，在尿毒癥性皮膚瘙癢患者中，不同證候間可能具有不同的生物學(xué)標(biāo)記，而這些生物學(xué)標(biāo)記又應(yīng)該與眾多的炎性介質(zhì)因子、大分子毒素或蛋白結(jié)合類毒素有關(guān)。因?yàn)檠汗嗔髑宄那∏∈沁@一類毒素。

本次研究僅為階段性成果，后續(xù)研究應(yīng)當(dāng)選取具有代表性的炎性介質(zhì)因子、大分子毒素或蛋白結(jié)合類毒素進(jìn)行深入觀察。同時(shí)，這一研究也顯示出中醫(yī)辨證施治對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療所具有的參考價(jià)值。

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（2013-09-17收稿）

Clinical Observation on Curative E ffect of Hemoperfusion Combined w ith Hemodialysis in the Treatm ent of Intractable Pruritus of Urem ia w ith Different Syndromes

Zhong Jian，Li Jing，Cao Po，Yu Qinsheng，Zhao Hukang
（Dialysis Department，Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Objective：To observe the different curative effects of hemoperfusion combined with hemodialysis（HDP）therapy treating patients with uremic cutaneous prurituswith different syndromes.Methods：According to the syndrome scale，fifty eight cases of urem ia patientswith intractable prurituswere divided into inside stasis of wet poison group，and blood deficiency generating wind group.Patientswere given hemoperfusion combined with hemodialysis therapy，four to eight times amonth，for eightweeks.Pruritus score before and after treatment and cationic serum levels such as serum segment parathyroid hormone（iPTH）and phosphorus，magnesium etc were measured in each group.Results：After treatment，prutituswere obviously relieved on patients in both groups，especially for blood deficiency generating wind group，and the curativeeffectwasstatistically different from thatof the inside stasis ofwet poison group.Conclusion：Hemoperfusion combined with hemodialysis can effectively improve patients’pruritus symptoms，and curative effect is different among different syndromes.These results can provide reference for further biological markers of TCM syndromes and the clinical treatments.

Hemoperfusion combined with hemodialysis；TCM syndrome；Uremic cutaneous pruritus

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.10.018