二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35治療多囊卵巢綜合征治療效果的臨床觀察

余曉慧

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期及生育年齡婦女生殖功能障礙和代謝異常的常見內(nèi)分泌疾疾病，發(fā)病率為5% ～10%［1，2］，在全球有著龐大的患者群，其主要特征是高雄激素血癥及長期無排卵、胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、多毛、肥胖、痤瘡等。PCOS不僅影響女性生殖內(nèi)分泌功能，而且易并發(fā)嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如2型糖尿病、高脂血癥、心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌等，嚴(yán)重影響女性的身心健康［3］。因此PCOS是一組涉及多系統(tǒng)的慢性內(nèi)分泌紊亂，準(zhǔn)確診斷PCOS、早期有效干預(yù)治療至關(guān)重要，降低雄激素及高胰島素血癥已經(jīng)成為治療PCOS的關(guān)鍵。

本研究通過選取40例多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗患者，分別使用達(dá)英-35、二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35治療6個月，對患者治療前后的臨床癥狀及內(nèi)分泌生化指標(biāo)進(jìn)行觀察與分析，評價二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35治療多囊卵巢綜合征(PCOS)的臨床療效及機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2012年4月就診于內(nèi)分泌門診的PCOS患者40例，年齡21～35歲，平均(21.42±1.35)歲，納入標(biāo)準(zhǔn):①采用參照美國NIH推薦的PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備下列3項中2項即可成立［4］，①稀發(fā)排卵或不排卵。②臨床或生化高雄激素表現(xiàn)。③卵巢多囊性改變:超聲顯示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個和(或)卵巢體積≥10 ml。除外先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。②胰島素抵抗(IR):空腹血糖/空腹胰島素≤4.5。③多毛:F-G評分≥7分。④肥胖:體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2。所有患者血清泌乳素水平、甲狀腺功能水平均正常，最近3個月內(nèi)未用過激素類藥物和對胰島素有影響的藥物，肝腎功能正常。

1.2 方法 將40例研究對象隨機(jī)分為2組:達(dá)英-35組20例，自月經(jīng)第5天或黃體酮撤藥性出血第5天開始服藥，每晚1片，連服21 d，停藥后月經(jīng)來潮第5天開始下一個療程，共6個周期。聯(lián)合用藥組20例，達(dá)英-35，用法與劑量同單藥組，自月經(jīng)第5天起同時服用二甲雙胍(格華止)，850 mg/次，2次/d，飯中服用連續(xù)觀察6個周期。

1.3 評價指標(biāo) 本次評價指標(biāo)主要包括:BMI、WHR、T、SH BG、FSH、LH、CRP、IGF-1、TG、FBG、FINS、GIR 等。

1.4 測定方法 用藥期間每月隨診1次，記錄療程中任何副反應(yīng)及月經(jīng)情況，基礎(chǔ)體溫。觀察所有患者用藥前后痤瘡、多毛、BMI、WHR變化。所有患者于月經(jīng)周期第3天空腹抽取靜脈血(若為閉經(jīng)患者，抽血日期不限)，檢測治療前后檢測FSH、LH、T、SHBG、IGF-1、CRP、TG、FBG、FINS等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后均數(shù)比較用t檢驗，P＜0.05認(rèn)為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。CRP數(shù)據(jù)屬于非正態(tài)分布，各數(shù)值為取自然對數(shù)后的結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 治療前后臨床癥狀的比較 達(dá)英-35治療組及二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35治療組，均能明顯改善月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等臨床癥狀，見表1。

2.2 治療前后血清性激素的比較 兩組患者治療后與治療前比較，在BMI、WHR、FSH方面無明顯差異;T、LH均明顯降低及SHBG顯著升高(P＜0.05)，見表2。

2.3 治療前后空腹血糖、空腹胰島素水平、IGF-1及血脂的比較 達(dá)英-35組治療后TG、IGF-1、CRP無明顯變化，GIR較治療前明顯下降(P＜0.05);聯(lián)合用藥組治療后FBG、FINS、IGF-1、CRP、TG均顯著降低，GIR、SHBG水平顯著升高(P＜0.05)，見表3。

表1 治療前后臨床癥狀的變化(，例)

表1 治療前后臨床癥狀的變化(，例)

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表2 治療前后血清性激素比較()

表2 治療前后血清性激素比較()

注:＊表示治療前后比較經(jīng)t檢驗，P＜0.05

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表3 治療前后FBG、FINS、GIR、TG、IGF-1及CRP比較()

表3 治療前后FBG、FINS、GIR、TG、IGF-1及CRP比較()

注:＊表示治療前后比較經(jīng)t檢驗，P＜0.05

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3 討論

多囊卵巢綜合征(PCOS)主要特征是高雄激素血癥及長期無排卵、胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥，胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥可增加PCOS患者的高雄激素血癥，不僅導(dǎo)致月經(jīng)紊亂、不孕、多毛、肥胖等生殖內(nèi)分泌的臨床表現(xiàn)，還可引起糖、脂肪等代謝異常。高胰島素血癥和高雄激素血癥的惡性循環(huán)已被大多數(shù)學(xué)者所接受，降低雄激素及高胰島素血癥已經(jīng)成為治療PCOS的關(guān)鍵。

3.1 達(dá)英-35、二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35治療對PCOS生殖激素影響 口服避孕藥達(dá)英-35每片含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg和炔雌醇35ug，醋酸環(huán)丙孕酮有強(qiáng)的孕激素活性，通過抑制LH分泌，減少卵巢源性雄激素的分泌，并阻斷外周靶器官雄激素的作用，其中炔雌醇可升高血中SHGB水平，導(dǎo)致血游離T降低，從而降低雄激素的生物效應(yīng)，緩解PCOS的高雄激素癥狀。

二甲雙胍是雙胍類降糖藥，其通過增加骨骼肌和外周組織對葡萄糖的攝取和利用，加速無氧酵解，減少肝糖原異生，抑制或延緩胃腸對葡萄糖的吸收，從而減輕胰島素抵抗，減少因胰島素水平升高使卵巢雄激素合成的增加。另外，二甲雙胍可以增加肝臟性激素結(jié)合球蛋白的合成，從而使雄激素濃度降低，改善高雄激素狀態(tài)，從而有助于卵巢恢復(fù)排卵。

本次研究結(jié)果顯示，40例PCOS患者分別經(jīng)達(dá)英-35治療及二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35治療6個月后，患者月經(jīng)紊亂恢復(fù)正常，16例患者多毛癥狀、17例患者痤瘡減輕或消失，血清LH、LH/FSH，T均比治療前降低，在統(tǒng)計學(xué)上均有明顯差異性，說明均能有效地改善多毛、痤瘡臨床癥狀及糾正生殖激素紊亂。

3.2 達(dá)英-35、二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35治療對PCOS胰島素敏感性、血脂、炎癥因子影響 目前認(rèn)為胰島素抵抗已成為PCOS的基本病理生理特征，約64.4%的PCOS患者存在IR［5］，30% ～70%的PCOS患者存在高胰島素血癥，通過胰島素受體和胰島素樣生長因子(IGF)受體刺激卵巢合成雄激素［6］。另外血脂及炎癥因子與胰島素抵抗關(guān)系也越來越受到關(guān)注，故本研究除了監(jiān)測FBG、FINS、GIR幾項指標(biāo)觀察治療對胰島素抵抗影響外，同時監(jiān)測TG、IGF-1及CRP等指標(biāo)觀察治療對PCOS胰島素敏感性、血脂、炎癥因子影響。

IGF-I是一種結(jié)構(gòu)和功能與胰島素相似的單鏈堿性蛋白，具有促進(jìn)有絲分裂、參與新陳代謝等胰島素樣生物學(xué)效應(yīng)，主要在肝臟中合成與表達(dá)，也可在肝外的許多組織(包括卵巢)合成和表達(dá)，在人類卵巢可由卵泡膜細(xì)胞合成。許多研究證明胰島素可能通過IGF-1受體，促進(jìn)卵巢雄激素的生物合成［7］，高胰島素血癥同時能抑制肝臟合成胰島素生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP-1)，從而導(dǎo)致游離的IGF-1增多，IGF-1的增多進(jìn)一步加劇局部的高胰島素環(huán)境，而高雄激素血癥進(jìn)一步加劇 IR，引起惡性循環(huán)［8］。

TG分解產(chǎn)物游離脂肪酸(FFA)，目前研究認(rèn)為高FFA可以增加胰島素額外分泌，還可降低胰島素清除率，使胰島素水平升高［9］。

C反應(yīng)蛋白(CRP)是一種非特異性的炎癥標(biāo)志物，是一種急性時相蛋白中最有代表性的指標(biāo)，由肝細(xì)胞合成。研究認(rèn)為胰島素對于肝臟急性時相蛋白的合成具有不同作用，可促進(jìn)白蛋白的合成而抑制纖維蛋白原和CRP的合成，而胰島素抵抗、胰島素敏感性降低則會抑制胰島素的生理作用，導(dǎo)致CRP 的合成增加［10］。

本研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清IGF-1水平較正常均值稍高，達(dá)英-35組治療后TG、IGF-1、CRP無明顯變化，GIR較治療明顯下降(P＜0.05);聯(lián)合用藥組治療后FBG、FINS、IGF-1、CRP、TG均顯著降低，GIR、SHBG水平顯著升高(P＜0.05)。故達(dá)英-35與二甲雙胍聯(lián)合用藥在降低TG、抗炎與改善胰島素抵抗方面優(yōu)于單獨(dú)使用達(dá)英-35，不僅糾正了內(nèi)分泌紊亂，恢復(fù)月經(jīng)周期及排卵，保護(hù)生育功能;而且有效地控制血糖、血脂等代謝紊亂，降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生。因此，與單獨(dú)用藥的治療方法相比，二者聯(lián)合用藥治療具有更全面的治療效果。但對血脂、炎癥因子、IGF-1的影響及機(jī)制尚需更大數(shù)量的樣本和更長時間的研究來驗證，我們將繼續(xù)隨訪患者，進(jìn)行更深一步的研究。

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