國產(chǎn)依布利特轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動/心房撲動的療效及安全性研究

于 忠，項美香，馬長生，張樹龍，楊延宗

(1.浙江省杭州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，浙江 杭州 310006;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，浙江 杭州 310009;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100029;4.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連 110006)

心房顫動(atrial fibrillation，AF)和心房撲動(atrial flutter，AFL)是臨床常見心律失常，目前非緊急情況下多采用藥物復(fù)律，但傳統(tǒng)藥物復(fù)律時間長，成功率低。依布利特(ibutilide)是一種新型的Ⅲ類抗心律失常藥物，自1996年在美國上市以來，被證實是速效和有效的轉(zhuǎn)復(fù)AF/AFL的藥物［1-3］。本研究采用隨機對照的方法評價靜脈注射國產(chǎn)依布利特和普羅帕酮，轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)性和持續(xù)時間≤3個月的持續(xù)性AF/AFL的療效及安全性。

1 材料、對象與方法

1.1 病例資料 2008年8月至2010年10月就診于本院并符合表1條件的99例患者，被隨機分入依布利特組(n=49)及普羅帕酮組(n=50)。兩組患者的基礎(chǔ)臨床情況(包括AF/AFL持續(xù)時間、合并冠心病、高血壓病、糖尿病及風(fēng)濕性心臟病等基礎(chǔ)疾病、左心房直徑、左室射血分數(shù)、基礎(chǔ)心率、基礎(chǔ)QTc等)比較均無明顯差異(P＞0.05)。試驗方案經(jīng)醫(yī)院藥事委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 用藥方法 符合標準者依就診或入院順序隨機分為依布利特(安徽豐源藥業(yè))和普羅帕酮兩組，進行詢問病史，體格檢查及心電圖、超聲心動圖、血常規(guī)和血生化等檢查;抗凝治療患者監(jiān)測INR;育齡婦女查尿妊娠試驗。建立靜脈通道。依布利特組首劑1 mg靜注，如無效10 min后重復(fù)靜注1 mg;普羅帕酮組首劑70 mg靜注或無效10 min后重復(fù)靜注70 mg。兩藥均以5%葡萄糖50 ml稀釋，每次給藥時間均為10 min。

1.3 觀察指標 給藥前及給藥后24 h進行全身體格檢查，血常規(guī)和血生化檢查，在實時心電監(jiān)護下給藥，密切監(jiān)測血壓、心率、心律變化，4 h記錄一次12導(dǎo)聯(lián)心電圖，詳細記錄不良反應(yīng)及其出現(xiàn)時間與程度。整個觀察時間為24 h。

1.4 終止用藥指標 出現(xiàn)下列任一情況即停止給藥:(1)轉(zhuǎn)為竇性心律;(2)QTc＞550 ms;(3)心室率＜50次/min;(4)Ⅱ或Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯;(5)多形性室性心動過速(室速);(6)收縮壓 ＜90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);(7)支氣管痙攣;(8)藥物過敏反應(yīng);(9)其它嚴重影響患者身體健康的臨床情況。

1.5 療效評價 (1)給藥后90 min內(nèi)AF/AFL的轉(zhuǎn)復(fù)率;(2)給藥后AF/AFL心室率的減慢程度。

1.6 統(tǒng)計分析 數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標準差表示;使用SPSS 11.0軟件包;以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 藥物轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動/心房撲動的患者入選條件Table 1 Condition of patients for termination of atrial fibrillation/flutter with ibutilide

2 結(jié)果

2.1 入選患者基本情況 入選的99例患者中，男性52例，女性47例，年齡18～75歲，AF/AFL持續(xù)時間1 h～90 d(平均16.87 d)，兩組患者的基礎(chǔ)臨床情況比較差異均無顯著性意義(P ＜0.05)。

2.2 兩組轉(zhuǎn)復(fù)率及轉(zhuǎn)復(fù)時間比較 依布利特組與普羅帕酮組分別有34例與22例在給藥后90 min內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，轉(zhuǎn)復(fù)率分別為69.39%和44.00%，依布利特組顯著高于普羅帕酮組(P＜0.05);依布利特組與普羅帕酮轉(zhuǎn)復(fù)時間分別為(16.79±12.31)min與(36.92±11.38)min;依布利特組明顯短于普羅帕酮組(P＜0.01)。普羅帕酮給藥后90 min內(nèi)未轉(zhuǎn)復(fù)認為轉(zhuǎn)復(fù)失敗，普羅帕酮組轉(zhuǎn)復(fù)失敗的病例中有8例改為依布利特，其中有3例轉(zhuǎn)為竇性心律;依布利特組失效的6例改用普羅帕酮后均未轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。

2.3 對心室率的影響 兩種藥物均有減慢心室率的作用，對心室率的最大減慢作用出現(xiàn)于給藥后90 min，其中依布利特組的心室率由給藥前的(109.23±23.16)次/min降至(79.26±21.16)次/min，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。普羅帕酮組的心室率由給藥前的(112.48±22.28)次/min降至(79.45±22.49)次/min，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

2.4 影響轉(zhuǎn)復(fù)率的因素 經(jīng)依布利特轉(zhuǎn)復(fù)成功者共有37例，其中包括3例普羅帕酮轉(zhuǎn)復(fù)失敗后改用依布利特轉(zhuǎn)復(fù)成功者;依布利特轉(zhuǎn)復(fù)失敗者共有20例，其中包括5例普羅帕酮轉(zhuǎn)復(fù)失敗后改用依布利特仍未轉(zhuǎn)復(fù)者。依布利特轉(zhuǎn)復(fù)成功者與轉(zhuǎn)復(fù)失敗者比較，前者AF/AFL持續(xù)時間較短，左心房內(nèi)徑較小(P＜0.05)，心室率降低較明顯(P＜0.05)，年齡、性別、左心室射血分數(shù)等與轉(zhuǎn)復(fù)失敗者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;詳見表2。兩組用藥前、后肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、凝血功能等化驗指標均無明顯變化。

2.5 不良反應(yīng) 99例患者中有28例出現(xiàn)不同程度的心血管不良反應(yīng)。依布利特最常見的不良反應(yīng)為室性早搏，發(fā)生率10.20%(5/49)，多發(fā)生于開始給藥后5～6 min;此組最嚴重的不良反應(yīng)為非持續(xù)性單形室速，發(fā)生率為6.12%(3/49)，均發(fā)生于給藥后90 min內(nèi)。普羅帕酮組最常見的不良反應(yīng)為一過性低血壓(4.00%，2/50)及長間歇(RR ＞2.0 s，8.00%，4/50)，均未做特殊處理而自行緩解。此組最嚴重的不良反應(yīng)為1例無明顯基礎(chǔ)心臟病患者突發(fā)急性左心衰，于第2次注射普羅帕酮70 mg后0.5 h出現(xiàn)心悸、氣急、多汗、不能平臥等癥狀及雙下肺較多干濕性啰音，經(jīng)吸氧、靜注呋噻米及硝酸甘油針劑靜滴后癥狀緩解。兩組均無血栓栓塞等并發(fā)癥。

表2 依布利特轉(zhuǎn)復(fù)成功與失敗者臨床資料比較()Table 2 Clinical data between cardioversion and non-cardioversion patients in ibutilide group

表2 依布利特轉(zhuǎn)復(fù)成功與失敗者臨床資料比較()Table 2 Clinical data between cardioversion and non-cardioversion patients in ibutilide group

兩組比較，*P＜0.05;轉(zhuǎn)復(fù)成功的37例，其中包括3例普羅帕酮轉(zhuǎn)復(fù)失敗后改用依布利特轉(zhuǎn)復(fù)成功者;轉(zhuǎn)復(fù)失敗的20例，其中包括5例普羅帕酮轉(zhuǎn)復(fù)失敗后改用依布利特仍未轉(zhuǎn)復(fù)者.

分組 例數(shù) 男/女 年齡 體重(kg)心室率(次/min)收縮壓(mmHg)轉(zhuǎn)復(fù)成功者 37 20/17 59.52 ±11.91 66.46 ±9.52 72.31 ±22.23*125.78 ±7.36轉(zhuǎn)復(fù)失敗者 20 11/19 61.47 ±12.60 68.53 ±8.76 109.36 ±27.34 123.56 ±6.87分組 舒張壓(mmHg)本次發(fā)作持續(xù)時間(d)左心房內(nèi)徑(cm)射血分數(shù)轉(zhuǎn)復(fù)成功者 74.53 ±5.42 13.21 ±23.79* 3.96 ±0.87*76.76 ±6.13 40.58 ±26.51 4.46 ±0.92 0.64 ±0.130 .65 ±0.14轉(zhuǎn)復(fù)失敗者

3 討論

依布利特是新型Ⅲ類抗心律失常藥物，其治療心律失常的離子基礎(chǔ)主要是抑制復(fù)極時快速激活延遲整流K+電流(Ikr)，心電生理作用表現(xiàn)為延長動作電位時限、QTc間期及有效不應(yīng)期。同時兼有促進平臺期緩慢的 Na+內(nèi)流［4］及平臺期 Ca2+的內(nèi)流［5］作用，從而延長折返波的波長，使AF/AFL不易維持。這兩種作用是其它Ⅲ類抗心律失常藥物沒有的，因此，依布利特具有更強的快速轉(zhuǎn)復(fù)AF/AFL作用，許多研究已證實依布利特轉(zhuǎn)復(fù)AF/AFL的成功率優(yōu)于其它抗心律的藥物［6-7］，有關(guān)AF/AFL復(fù)律和維持竇性心律的薈萃分析顯示，依布利特/多菲利特的轉(zhuǎn)復(fù)率最高，OR值達29.1%，95%的可信區(qū)間為 9.8% ～86.1%［8］。

作者采用隨機對照方法觀察了靜脈應(yīng)用依布利特與普羅帕酮轉(zhuǎn)復(fù)AF/AFL的臨床療效，顯示依布利特組轉(zhuǎn)復(fù)AF/AFL的成功率高于普羅帕酮組(69.39%vs 44.00%，P ＜0.05);轉(zhuǎn)復(fù)時間則短于普羅帕酮組(16.79±12.31)min對(36.92 ±11.38)min，P ＜0.01。普羅帕酮組轉(zhuǎn)復(fù)失敗的8例改用依布利特有3例轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，而依布利特組轉(zhuǎn)復(fù)失敗的6例改用普羅帕酮后均未轉(zhuǎn)復(fù)成功。以上結(jié)果表明，依布利特轉(zhuǎn)復(fù)AF/AFL的臨床療效優(yōu)于普羅帕酮。這與既往研究結(jié)果相符合［9］。

本組結(jié)果顯示，無論是依布利特還是普羅帕酮均能明顯降低心室率，這與二者具備的負性傳導(dǎo)作用有關(guān)，心室率的減慢可明顯緩解患者的癥狀并改善心功能。

本組研究還顯示，AF/AFL的轉(zhuǎn)復(fù)率與其持續(xù)時間呈負相關(guān)，AF/AFL持續(xù)時間越長，藥物轉(zhuǎn)復(fù)成功率就越低;同時，AF/AFL的轉(zhuǎn)復(fù)率與左心房直徑亦呈負相關(guān)，左心房直徑越大，轉(zhuǎn)復(fù)率越低，與文獻報道一致［10］。其原因可能是AF/AFL持續(xù)時間越長，心房電重構(gòu)越嚴重，即心房肌的不應(yīng)期縮短更明顯，因而轉(zhuǎn)復(fù)就越困難。另外根據(jù)房顫維持的微折返學(xué)說，心房容積越大，可容納的子波數(shù)目就越多，房顫越容易維持，結(jié)果導(dǎo)致其轉(zhuǎn)復(fù)率降低。

文獻報道，依布利特引起的最嚴重不良反應(yīng)為多形室速［11］。多形室速的產(chǎn)生和維持，很可能與依布利特延長心室復(fù)極及由3相動作電位的早期后除極引起的觸發(fā)活動有關(guān)［12］。本組未發(fā)生多形室速，而主要表現(xiàn)為室性早搏及非持續(xù)單形室速，未經(jīng)特殊處理而自行消失，可能與嚴格篩選患者有關(guān)，如入選患者血鉀≥4.0 mmol/L，同時除外發(fā)生多形性室速的相對高危人群，如低體重、心力衰竭、基礎(chǔ)QTC延長、既往室速史患者。有文獻報道認為，在應(yīng)用依布利特時應(yīng)對患者至少監(jiān)測4 h或QTC恢復(fù)到正?；€值［13］。普羅帕酮引起的不良反應(yīng)如一過性低血壓、長間歇及心力衰竭等，與其負性變力，負性傳導(dǎo)作用有關(guān)。

綜上所述，依布利特是轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)性AF/AFL和持續(xù)時間較短的持續(xù)性AF/AFL的有效藥物，而對持續(xù)性AF/AFL的療效目前研究較少。有研究表明，靜脈應(yīng)用依布利特和電轉(zhuǎn)復(fù)可使AF的轉(zhuǎn)復(fù)成功率達95%，這將給持續(xù)性AF/AFL的患者帶來很大益處［14］，值得我們進一步研究。

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