不同促排方案對(duì)PCOS患者ART妊娠結(jié)局的影響

王小飛，馬曉玲，周 燕，殷麗學(xué)，張學(xué)紅

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種常見(jiàn)的且病因較為復(fù)雜的異質(zhì)性內(nèi)分泌及代謝異常所致疾病，在臨床上主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、無(wú)排卵、多毛、痤瘡、肥胖、高雄激素血癥、高胰島素血癥以及胰島素抵抗(insulin resistance)等。PCOS在育齡期婦女中的患病率約為5% ～10%，占無(wú)排卵性不孕的 50% ～70%［1－2］。但迄今為止，PCOS的發(fā)病機(jī)制仍不明確，目前多數(shù)學(xué)者都傾向于該疾病為基因相關(guān)性疾病，是一種多基因作用的遺傳［3］，很可能是由某些致病基因與各種環(huán)境因素，飲食因素等共同作用引起［4－5］。PCOS是生育期婦女不孕的主要原因之一，即使能夠成功受孕，早期流產(chǎn)率也較高。文獻(xiàn)報(bào)道接受體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)的PCOS 患者的早期流產(chǎn)率在20% ～30%［6］。本文回顧性分析了不同促排方案對(duì)PCOS患者妊娠結(jié)局的影響，以期為臨床上對(duì)PCOS患者的促排方案提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2008年6月至2010年6月在我院行IVF-ET助孕的150例PCOS患者。診斷依據(jù)2003年鹿特丹會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］:①偶發(fā)排卵或無(wú)排卵;②臨床或生化指標(biāo)提升高雄激素血癥病排除其它可能致病的因素，如先天性腎上腺增生、分泌雄激素腫瘤、Cushing綜合征等;③卵巢多囊樣改變:B型超聲檢查示每個(gè)切面有≥12個(gè)直徑2～9 mm的卵泡和(或)卵巢體積增大＞10 ml，符合其中兩項(xiàng)者即可診斷為PCOS。

1.2 研究方法

1.2.1 分組方法與用藥 本研究中收集因PCOS行IVF-ET助孕150例，其中17例(包括中重度卵巢過(guò)度刺激綜合征15例、宮腔積液1例、內(nèi)膜因素1例)取消移植。

150例均采用GnRH-a長(zhǎng)方案，于前次月經(jīng)周期的黃體中期肌注GnRH-a進(jìn)行降調(diào)節(jié)，當(dāng)垂體達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)(子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm，血清 E2＜50 pg/ml，雙側(cè)卵巢的竇狀卵泡直徑 ≤5 mm)開(kāi)始使用促性腺激素(gonadotropin，Gn)，Gn的使用劑量根據(jù)患者年齡、基礎(chǔ)竇狀卵泡數(shù)、既往治療對(duì)藥物的反應(yīng)及盆腔情況等來(lái)決定，按照其在促排期間所使用方案不同分為四組:A組:遞增方案是從低劑量開(kāi)始，逐漸增加用藥劑量，直至選擇出對(duì)Gn最敏感的少數(shù)幾個(gè)卵泡，再以維持劑量使之生長(zhǎng)發(fā)育直至成熟。B組:遞減方案是以較高的劑量啟動(dòng)一批卵泡的生長(zhǎng)，然后通過(guò)逐漸減量降低Gn的水平，使得對(duì)藥物最敏感的卵泡繼續(xù)生長(zhǎng)，不敏感的卵泡發(fā)生閉鎖，而達(dá)到卵泡選擇的目的。C組:Coasting方案使用Gn(75～225U)起始促排后，當(dāng)卵泡直徑≥11～12 mm，并根據(jù)卵泡的生長(zhǎng)情況及激素水平的變化停藥一段時(shí)間(約1～3 d)，待血E2≤2 000 pg/ml，約1/3左右卵泡發(fā)生閉鎖后，再次啟動(dòng)促排(或經(jīng)多次Coasting后)直至卵泡成熟。D組:恒量方案，即促排過(guò)程中沒(méi)有更改過(guò)用藥劑量，直至卵泡成熟。

1.2.2 控制性超排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)過(guò)程 所有患者均按照本研究各組中的不同的促排方案促排，當(dāng)至少有3個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)16 mm以上時(shí)，當(dāng)晚肌注絨毛膜促性腺激素(chorionic gonadotrophin，HCG)5 000 ～10 000U(麗珠制藥公司)，34～36 h行陰道超聲引導(dǎo)下的取卵術(shù)，IVF/ICSI受精后72 h行胚胎移植，且自取卵日開(kāi)始給予黃體酮60～80 mg/d(浙江仙琚制藥公司)肌注支持黃體功能。

1.2.3 妊娠結(jié)局的評(píng)定 胚胎移植16日測(cè)晨血清β-HCG，陽(yáng)性者于移植后4周B型超聲檢查妊娠囊確定臨床妊娠。

1.2.4 主要評(píng)價(jià)指標(biāo) 記錄患者行COH時(shí)的降調(diào)節(jié)劑量、降調(diào)天數(shù)、促排天數(shù)、Gn總量、總治療天數(shù)、獲卵數(shù)、胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)、可移植胚胎率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、卵巢過(guò)度刺激綜合征的發(fā)生率等。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況比較(表1) 四組間在年齡和不孕年限指標(biāo)的比較上均差異無(wú)顯著性(P＞0.05)。C組FSH水平明顯低于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。各組LH、E2和PRL水平比較差異無(wú)顯著性(P＞0.05)。A組、C組患者雄激素水平明顯高于B、D兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。A組患者BMI水平高于 B、C兩組，差異有顯著性(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組患者一般情況

2.2 各促排方案用藥和治療時(shí)間比較(表2) 遞減方案降調(diào)劑量小于遞增方案及Coasting方案，Gn總量遞增方案也明顯高于其它三組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。A組、C組總治療天數(shù)和促排天數(shù)均明顯多于B、D兩組。

2.3 各組獲卵、胚胎及妊娠結(jié)局(表3) 各組間獲卵情況比較差異無(wú)顯著性;各組在胚胎數(shù)量，移植胚胎數(shù)及可移植胚胎率方面差異無(wú)顯著性;四組間妊娠率比較:恒量方案＞Coasting方案＞遞減方案＞遞增方案，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 各促排方案治療劑量和時(shí)間比較

表3 各組獲卵、胚胎及妊娠結(jié)局比較

2.4 各組間中重度OHSS的發(fā)生率比較 Coasting方案＞遞減方案＞恒量方案＞遞增方案，見(jiàn)表4。

表4 各組中重度OHSS情況比較

3 討論

隨著輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展，PCOS患者特別是頑固性的PCOS不孕患者，大都需要通過(guò)IVFET的方式獲得自己的后代，但是這類患者不同于一般行IVF-ET的患者，由于其對(duì)促性腺激素反應(yīng)的閾值很窄，在臨床上進(jìn)行超促排卵過(guò)程中很容易造成大批卵泡的發(fā)育，從而導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulate syndrome，OHSS)的發(fā)生;并且由于體內(nèi)較高的雌激素水平，高LH水平導(dǎo)致卵子質(zhì)量和胚胎質(zhì)量下降以及內(nèi)膜容受性的降低，又或者因該類患者對(duì)超促排卵的藥物反應(yīng)不良致周期取消等，進(jìn)而使周期取消率升高［8］。對(duì)PCOS患者的超促排卵一直是一個(gè)比較棘手的問(wèn)題，因此尋找一個(gè)最佳的促排方案顯得尤為重要。

本研究結(jié)果顯示，遞增方案組患者的BMI較之遞減方案和Coasting方案組來(lái)說(shuō)較大，一般來(lái)講，BMI越大，GnRH-a降調(diào)節(jié)劑量和促排卵中所需Gn的量越大，我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)遞增方案組Gn-RH-a降調(diào)節(jié)劑量和Gn用量都明顯高于遞減方案和Coasting方案兩組。

遞增方案與遞減方案和恒量方案相比較促排時(shí)間較長(zhǎng)，這可能與該方案由于評(píng)估不是十分準(zhǔn)確，使該組患者起始促排劑量較小，與其他幾組相比，在卵泡生長(zhǎng)的前期發(fā)育較慢，進(jìn)而使得總促排時(shí)間延長(zhǎng)，而Coasting方案之所以治療時(shí)間較之遞減方案和恒量方案也有所延長(zhǎng)，則是因?yàn)樵摻M患者在卵泡起始階段生長(zhǎng)過(guò)快，當(dāng)停止用藥1～3 d后，再次啟動(dòng)促排，這一“休眠”過(guò)程使得促排總時(shí)間亦有所延長(zhǎng)。此外從我們的研究中還可以發(fā)現(xiàn)Coasting方案組的妊娠率與其他組比較并沒(méi)有下降，這與 Delvigen等［9］的研究相一致。

Delvigen認(rèn)為Coasting療法不影響卵子及胚胎的質(zhì)量，Coasting療法組與正常對(duì)照組的卵子質(zhì)量和胚胎評(píng)分結(jié)果相似，Isazav等［10］報(bào)道75例需接受供卵行IVF-ET的患者，根據(jù)卵子的來(lái)源分為二組，其中38例患者接受的卵子來(lái)源于Coasting療法捐贈(zèng)者(研究組)，37例患者接受的卵子來(lái)源于正常捐贈(zèng)者(對(duì)照組)，結(jié)果:二組患者有相似的成熟卵子數(shù)目和臨床妊娠率(P＞0.05)，從而排除了Coasting療法對(duì)卵子質(zhì)量的影響。但研究結(jié)果也提示Coasting療法持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短與臨床治療的效果相關(guān)，若Coasting持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)(＞4 d)，則會(huì)降低卵子和胚胎的質(zhì)量，進(jìn)而降低臨床妊娠率和種植率。

我們發(fā)現(xiàn)與恒量方案遞增方案相比較在BMI等基本指標(biāo)上并無(wú)明顯差異，但恒量方案組Gn的用量卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于遞增方案，且促排時(shí)間明顯縮短，妊娠率卻高于遞增方案。這可能與我們對(duì)衡量方案組的病人的評(píng)估較為準(zhǔn)確，在促排過(guò)程中患者激素水平的波動(dòng)小，使得卵子的質(zhì)量較好有關(guān)。

OHSS是超促排卵過(guò)程中常見(jiàn)的且較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者會(huì)影響到胚胎移植甚至危及生命。目前有關(guān)OHSS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，大部分學(xué)者認(rèn)同促排過(guò)程中患者出現(xiàn)的高雌激素狀態(tài)是引發(fā)OHSS的主要因素，而PCOS患者是OHSS發(fā)生的高危人群。文獻(xiàn)報(bào)道，在促排卵治療和IVF-ET過(guò)程中，OHSS 總體發(fā)生率為 23.3%［11］。本研究中OHSS的發(fā)生率約10%，遞增方案組中發(fā)生OHSS的比率最低，其次是恒量方案組、遞減方案組和Coasting方案組。Lee等報(bào)道:Coasting療法后重度OHSS的發(fā)生率為20%(4/20)，其原因可能與方法操作有關(guān)，這4例患者均為血清E2稍有下降，未降至正常范圍時(shí)即開(kāi)始hCG的注射［12］。另外還可能與起始劑量有關(guān)，起始劑量越大，即使在促排過(guò)程中減少用藥量，其發(fā)生OHSS的可能性也相對(duì)較高，但還需更多的樣本量來(lái)進(jìn)一步加以證實(shí)。

PCOS患者早期流產(chǎn)發(fā)生率較高的觀點(diǎn)已經(jīng)得到大部分學(xué)者的認(rèn)同，文獻(xiàn)報(bào)道，PCOS患者行IVFET獲得妊娠后的早期流產(chǎn)率高達(dá)20%～35%。但在研究中我們發(fā)現(xiàn)各組間相比較早期流產(chǎn)發(fā)生率沒(méi)有顯著性差異，且總的早期流產(chǎn)率為 10.96%(8/73)，這可能因?yàn)槲覀兯谢颊咧委熐?，均予以二甲雙胍和(或)達(dá)英-35和(或)去氧孕烯炔雌醇片等預(yù)處理，在一定程度上調(diào)整了PCOS患者的代謝紊亂狀態(tài)，有效的預(yù)防了PCOS患者在獲得妊娠后的早期流產(chǎn)［13］。

PCOS患者促排卵治療的特點(diǎn)是卵巢募集增加，小卵泡過(guò)多，而促排卵方案最好是限制過(guò)多卵泡發(fā)育，減少藥費(fèi)支出，盡量獲得單優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育成熟發(fā)育，減少OHSS的發(fā)生。本研究結(jié)果表明對(duì)于PCOS患者，應(yīng)該在促排前充分評(píng)估其卵巢功能，在一定的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)奶岣咂鹗即倥艅┝?，并不增加患者的?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和治療時(shí)間，并能獲得相對(duì)較好的治療結(jié)局。在促排過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)卵泡的生長(zhǎng)情況，盡量避免OHSS的發(fā)生。

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