西地那非治療新生兒肺動脈高壓療效與安全性分析

楊 梅，朱曉靜，宋萬千

(1.保定市第一中心醫(yī)院;2.保定市傳染病醫(yī)院，保定 071028)

新生兒持續(xù)肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)又稱持續(xù)胎兒循環(huán)，指由于多種病因引起新生兒出生后肺循環(huán)壓力和阻力正常下降障礙所致的一種新生兒持續(xù)缺氧和發(fā)紺的病理狀態(tài)，是新生兒臨床常見危重急癥，其發(fā)生率在活產(chǎn)嬰兒中占1∶1 000，既往病死率高達(dá)40%～50%。近年來由于應(yīng)用一氧化氮(NO)吸入、高頻通氣呼吸機(jī)和體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)的臨床應(yīng)用，病死率有所下降，但由于上述治療方法及條件要求高、操作復(fù)雜、價(jià)格昂貴、危險(xiǎn)性大，具有一定不良反應(yīng)，故臨床不能廣泛推廣使用。目前急需尋找到一種療效確切、安全性高的口服藥物。西地那非是治療成人肺動脈高壓的主要藥物之一，且與波生坦、依前列醇等其他治療肺動脈高壓特殊藥物相比，口服方便，價(jià)格便宜，對肝臟影響較小［1］。西地那非目前已引入新生兒肺動脈高壓治療［2-3］，但其療效和安全性尚待進(jìn)一步證實(shí)。本研究對西地那非治療新生兒肺動脈高壓療效和安全性進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院新生兒科自2011年1月1日至2012年9月1日共收治各類原因?qū)е滦律鷥悍蝿用}高壓患兒共82例，其中足月兒78例，早產(chǎn)兒4例;剖宮產(chǎn)分娩62例，自然分娩20例;男性49例，女性33例;宮內(nèi)窘迫26例，胎糞吸入21例，呼吸窘迫綜合征44例，嚴(yán)重缺氧、二氧化碳儲留需呼吸機(jī)機(jī)械通氣輔助治療52例。所有患兒均有呼吸增快、不同程度紫紺和持續(xù)低氧血癥，經(jīng)超聲心動圖證實(shí)卵圓孔或動脈導(dǎo)管水平有右向左分流，平均肺動脈壓(pulmonary arterial pressure，PAP)＞40 mmHg。

1.2 治療方法 經(jīng)超聲心動圖檢查確診PPHN后拍胸片、行血?dú)夥治觯泊嬖诘脱跹Y、二氧化碳儲留、雙肺透過度減低者給予高頻通氣，共52例。其中有40例口服西地那非，另12例(E組)口服1 h后，高氧狀態(tài)下SPO2仍不能上升至85%以上，故改用吸入NO。40例口服西地那非者根據(jù)劑量分為A、B、C、D 四組各10例，A 組西地那非0.25 mg/kg，B 組0.5 mg/kg，C 組 1 mg/kg，D 組 2 mg/kg，每 6 h一次口服。

2 結(jié)果

4組口服西地那非后，臨床癥狀均有改善，均有治療效果，但改善程度和時(shí)間比較有差異。A組治療96 h后血氧飽和度維持在正常范圍，PAP尚未降至正常，120 h后各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到正常(表1)。B組口服西地那非96 h后各項(xiàng)指標(biāo)趨于穩(wěn)定在正常范圍(表2)。C 組48 h后 SPO2、PaO2恢復(fù)正常，72 h后各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定在正常范圍(表3)。D組72 h后各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常(表4)。C組和D組治療時(shí)間和效果相同，治療時(shí)間均短于A組和B組。各組SPO2達(dá)90%以上需氧濃度結(jié)果見表5。

A組患兒治療過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)，B組有1例出現(xiàn)低血糖，C組有1例心動過速，D組2例鼻塞、1例消化道出血。隨著西地那非口服劑量增大，不良反應(yīng)增多。在口服劑量小于1 mg/kg每6 h治療量時(shí)是相對安全的，不良反應(yīng)少。但增至2mg/kg治療量時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率增多，程度重。故在C組和D組療效相同的情況下C組安全性優(yōu)于D組。其中12例肺動脈高壓患兒，口服西地那非1 h吸氧濃度大于90%，血氧飽和度仍不能升至90%，故改用吸入NO治療，此12例患兒經(jīng)心臟彩超證實(shí)肺動脈高壓均大于70 mmHg，故西地那非治療輕中度肺動脈高壓有效，但起效慢，不適用于治療重度肺動脈高壓。

表1 A組監(jiān)測結(jié)果(0.25 mg/kg劑量)

表2 B組監(jiān)測結(jié)果(0.5 mg/kg劑量)

表3 C組監(jiān)測結(jié)果(1.0 mg/kg劑量)

表4 D組監(jiān)測結(jié)果(2.0 mg/kg劑量)

表5 各組SPO2達(dá)90%以上需氧濃度

3 討論

西地那非是5型磷酸二酯酶抑制劑，最早被應(yīng)用于治療男性勃起功能障礙(erectile dysfunction)。于2005年正式被FDA批準(zhǔn)用于肺動脈高壓的治療［4］。西地那非能夠舒張肺動脈血管平滑肌，具體機(jī)制如下:NO的降解產(chǎn)物cGMP(cyclic guanosine monophosphate)可以舒張肺血管，一方面西地那非通過對5型磷酸二酯酶的抑制作用，減少環(huán)磷酸鳥苷的水平，增加cGMP濃度［5］;另一方面它可強(qiáng)化NO依賴性cGMP介導(dǎo)的肺血管舒張反應(yīng)。目前肺動脈高壓中的原發(fā)性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)應(yīng)用西地那非已在成人取得卓越的進(jìn)展，但在新生兒肺動脈高壓治療方面尚無療效與安全性分析結(jié)論。

從本實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出的結(jié)論是:西地那非口服劑量從每6 h 0.25 mg/kg到2 mg/kg治療新生兒輕中度肺動脈高壓均有效果，但劑量越大起效越快。1 mg/kg與2 mg/kg起效時(shí)間相同，均為第3天達(dá)到治療效果。西地那非不良反應(yīng)在成人應(yīng)用中主要表現(xiàn)為頭痛、消化不良、面紅、鼻衄［6］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:西地那非在新生兒應(yīng)用中是相對安全的，劑量越小副作用越小，0.25 mg/kg治療劑量無不良反應(yīng)出現(xiàn)，0.5 mg/kg與1 mg/kg治療劑量不良反應(yīng)發(fā)生率為≤10%，劑量增加到2 mg/kg治療后不良反應(yīng)增多，表現(xiàn)為鼻塞與消化道出血，不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)30%，故最后結(jié)論為:西地那非1 mg/kg治療量治療新生兒輕中度肺動脈高壓起效快、副作用小，對PAP大于70 mmHg的重度肺動脈高壓治療效果相對欠差，建議采用高頻通氣聯(lián)合NO治療。

高頻通氣與NO的臨床應(yīng)用，被認(rèn)為是治療肺動脈高壓的最有效方法，但其條件要求高、操作復(fù)雜、價(jià)格昂貴、危險(xiǎn)性大，故臨床不能廣泛推廣使用。硫酸鎂較長時(shí)間以來作為治療新生兒肺動脈高壓的一線藥物，易造成新生兒低血壓和鎂中毒［7］，因其副作用大，影響在臨床的廣泛應(yīng)用。西地那非治療新生兒輕中度肺動脈高壓療效好、安全性高、副作用小，在安全劑量范圍內(nèi)使用不增加死亡率。故在新生兒臨床有廣泛的使用前景。一些西地那非在成人應(yīng)用中顯示出的不良反應(yīng)如心理障礙、胸悶不適等，在新生兒治療中這些副作用無法觀察到，而FDA已經(jīng)提出臨床需要注意該藥物的使用［8-9］。故西地那非在新生兒的應(yīng)用安全性還需長期隨訪觀察。

［1］Archer S L，Michelakis E D.Phoscholinesterase type 5 inhibitors for pulmonary arterial hypertension［J］.N Engl J Med，2009，361:1864-1871.

［2］Baquero H，Soliz A.Oral sildenafil in infants with persistent pulmonary hypertension of the newborn:a pilot randomized blinded study［J］.Pediatrics，2006，117(4):1077-1083.

［3］Robin H S，John P K.Intravenous sildenafil in the treatment of neonates with persistent pulmonary hypertension［J］.J Pediatr，2009，155(6):841-847.

［4］U.S.Food and Drug Administration.Priority NDA and BLA Approvals in 2005:Priority New Drug Application(NDA)Approvals［EB/OL］.［2011-11-30］.http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/DrugandBiologicApprovalReports/PriorityNDAandBLAApprovals/ucm051208.htm.

［5］Mathew R，Huang J，Godwits MH I.Pulmonary artery hypertension cave Olin and eons interrelationship a new perspective［J］.Cardio Rev，2007，15(3):1431.

［6］Galie N，Ghofrani H A，Torbicki A，et al.Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension［J］.N Engl J Med，2005，353:2148-2157.

［7］陳自勵(lì)，李鳳英，主編.新生兒臨床用藥［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:176.

［8］FDA SUMMARY.Information for Healthcare Professionals:Sildenafil(marketed as Viagra and Revatio)，Vardenafil(marketed as Levitra)，Tadalafil(marketed as Cialis)［EB/OL］.［2007-11］.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm124841.htm

［9］FDA Drug Safety Communication:FDA recommends against use of Revatio(sildenafil)in children with pulmonary hypertension［EB/OL］.［2012-08-30］.http://www.fda.gov/Drugs/Drug-Safety/ucm317123.htm.