單合子雙胎之一Turner綜合征的產(chǎn)前診斷及選擇性減胎

勾晨雨方群周祎陳寶江謝英俊黃軒林少賓

（1.廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科，廣東廣州 510260；

2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院胎兒醫(yī)學(xué)中心，廣東廣州 510080）

單合子雙胎之一Turner綜合征的產(chǎn)前診斷及選擇性減胎

勾晨雨1方群2周祎2陳寶江2謝英俊2黃軒2林少賓2

（1.廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科，廣東廣州 510260；

2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院胎兒醫(yī)學(xué)中心，廣東廣州 510080）

目的探討單合子雙胎之一為Turner綜合征，另一胎兒核型正常的產(chǎn)前診斷方法及選擇性減胎的治療和監(jiān)測(cè)策略。方法對(duì)3例超聲發(fā)現(xiàn)其中一胎兒頸部淋巴水囊瘤的單絨毛膜雙胎行雙羊膜腔穿刺，取雙胎羊水細(xì)胞分別行原位熒光雜交（FISH）檢測(cè)13、18、21、X、Y染色體數(shù)目、羊水細(xì)胞培養(yǎng)核型分析及16個(gè)多態(tài)性微衛(wèi)星位點(diǎn)標(biāo)記（ST R）檢測(cè)確定合子性質(zhì)。3例病例分別行臍帶雙極電凝減及超聲引導(dǎo)射頻消融選擇性減滅異常胎兒，術(shù)后定期超聲監(jiān)測(cè)隨訪。結(jié)果3例患者羊水細(xì)胞FISH及核型分析結(jié)果均顯示為頸部淋巴水囊瘤，胎兒為Turner綜合征，其同胞胎兒為正常染色體核型；ST R檢測(cè)顯示各對(duì)雙胎16個(gè)位點(diǎn)完全一致，單合子幾率達(dá)到99.99%；選擇性減胎術(shù)后超聲監(jiān)測(cè)保留胎兒情況良好，其中2例已分娩，出生后隨訪與同齡嬰兒無(wú)差異。結(jié)論雙胎尤其是單絨毛膜雙胎之一頸部淋巴水囊瘤或NT增厚，應(yīng)警惕單合子雙胎之一Turner綜合征。雙羊膜腔穿刺、羊水細(xì)胞核型分析及合子性質(zhì)鑒定是產(chǎn)前診斷單合子雙胎核型不一致的方法；對(duì)已確診其中之一為Turner綜合征的單絨毛膜單合子雙胎，選擇性減滅瀕死的異常胎兒為保留正常胎兒提供了可能；超聲是診斷和監(jiān)測(cè)的重要措施。

單合子雙胎；Turner綜合征；產(chǎn)前診斷；選擇性減胎

人們過(guò)去曾認(rèn)為單合子雙胎性別、基因型、表型、疾病易感性甚至心理特征都是一致的，表型不一致的雙胎被認(rèn)為是雙合子［1］。1961年T urpin報(bào)道第一例單合子雙胎其中之一為T urner綜合征，另一胎兒核型正常；此后國(guó)外報(bào)道數(shù)例由DNA分析證實(shí)為單合子的雙胎染色體核型不一致［2，3］。染色體異常胎兒常合并結(jié)構(gòu)畸形，而雙胎妊娠本身的風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥發(fā)生率高，核型不一致單合子雙胎中的異常胎兒可能由于雙胎輸血或胎盤份額不均對(duì)正常胎兒造成危害。本文通過(guò)分析2011～2013年中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院胎兒醫(yī)學(xué)中心診斷單合子雙胎之一為T urner綜合征并行選擇性減胎的病例資料，探討單合子雙胎核型不一致的產(chǎn)前診斷及治療的策略，為復(fù)雜性雙胎的診治提供臨床指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年7月至2013年7月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院胎兒中心共有3例單絨毛膜雙羊膜囊雙胎（MCDA），因孕11～13周超聲表現(xiàn)為一胎頸部淋巴水囊瘤或頸后透明層（NT）增厚，于妊娠16～17周雙胎羊水細(xì)胞核型分析及合子性質(zhì)鑒定（臨床資料詳見表1）。

表1 MCDA雙胎其中一胎Turner綜合征臨床資料

1.2 產(chǎn)前診斷方法 3例MCDA病例均于孕16～17周行雙羊膜腔穿刺術(shù)：在超聲引導(dǎo)下以22 G穿刺針分別穿刺進(jìn)入2個(gè)胎兒的羊膜腔，各抽取羊水40 ml行羊水細(xì)胞原位熒光雜交（FISH）檢測(cè)13、18、21、X、Y染色體數(shù)目、羊水細(xì)胞培養(yǎng)核型分析。中山大學(xué)法醫(yī)鑒定中心行雙胎羊水細(xì)胞16個(gè)多態(tài)性微衛(wèi)星位點(diǎn)標(biāo)記（STR）檢測(cè)確定合子性質(zhì)。

1.3 治療及監(jiān)測(cè)方法 予以詳細(xì)優(yōu)生咨詢及充分知情同意，患者夫婦選擇減滅染色體異常胎兒。選擇性減胎手術(shù)由患者夫婦簽署書面知情同意書及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。病例1超聲介導(dǎo)下行異常胎兒臍帶雙極電凝減胎術(shù)，病例2、3行超聲引導(dǎo)射頻消融減胎術(shù)。

選擇性減胎術(shù)后通過(guò)超聲監(jiān)測(cè)保留胎兒情況。第一次超聲監(jiān)測(cè)為術(shù)后24小時(shí)，之后間隔1～2周直至分娩。超聲監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括保留胎兒的雙頂徑、頭圍、腹圍、肱骨、股骨等生長(zhǎng)徑線，臍血流、靜脈導(dǎo)管血流（D V）、大腦中動(dòng)脈峰值流速（MC A-PSV）等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)以及保留胎和被減胎羊水量。

2 結(jié) 果

2.1 羊水細(xì)胞原位熒光雜交 3例雙胎FISH結(jié)果均顯示頸部水囊瘤（胎兒A）為X單體，超聲結(jié)構(gòu)正常胎兒（胎兒B）未見13、18、21、性染色體數(shù)目異常（圖1）。

圖1 1 A：頸部水囊瘤胎兒FISH結(jié)果為X單體；2B：超聲結(jié)構(gòu)正常胎兒FISH顯示X染色體數(shù)目正常

2.2 羊水細(xì)胞培養(yǎng)核型分析 3例G顯帶結(jié)果均顯示雙胎之一（胎兒A）為45，X，胎兒B為46，X X，與FISH結(jié)果相符（圖2、3）。

圖2 頸部水囊瘤胎兒核型為45，X

圖3 超聲結(jié)構(gòu)正常胎兒胎兒核型為46，X X

2.3 羊水細(xì)胞STR檢測(cè)顯示3對(duì)核型不一致MCDA雙胎的16個(gè)位點(diǎn)完全一致，單合子幾率達(dá)到99.99%（圖4、5）。

圖4 病例2 胎兒A部分STR標(biāo)記

圖5 病例2胎兒B部分STR標(biāo)記

2.4 減胎術(shù)后超聲監(jiān)測(cè)

2.4.1 保留胎兒生長(zhǎng)徑線均與孕周相符。

2.4.2 彩色多普勒頻譜顯示病例1的兩胎兒在選擇性減胎術(shù)前均出現(xiàn)臍動(dòng)脈舒張末期血流缺失，正常胎（胎兒B）MCA-PSV上升至32.7 cm／s（1.36 MOM）。選擇性減胎術(shù)后胎兒B的血流動(dòng)力學(xué)迅速恢復(fù)正常（23 cm／s，0.9 MOM）。術(shù)后3例保留胎兒臍血流、DV、MCA-PSV監(jiān)測(cè)指標(biāo)均穩(wěn)定在正常范圍。

2.5 妊娠結(jié)局 3例病例均已分娩，保留胎兒出生后隨訪體格及精神發(fā)育與同齡兒童無(wú)差異。（詳見表2）。

表2 單合子雙胎之一Turner綜合征選擇性減胎術(shù)后妊娠結(jié)局

3 討 論

1961年Turpin報(bào)道的1例性別不一致單合子雙胎，使人們首次認(rèn)識(shí)到單合子雙胎可以出現(xiàn)表型和基因型的不一致。此后國(guó)外偶有單合子雙胎之一為Turner綜合征、21三體、18三體、13三體等核型不一致的病例報(bào)道，其中以T urner綜合征最多見［1-3］。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)關(guān)于單合子雙胎核型不一致的發(fā)病率的數(shù)據(jù)。許多病例可能因?yàn)橐韵略蚵┰\：①單純從胎盤或絨毛膜性質(zhì)誤判合子性質(zhì)，一些核型不一致但未經(jīng)過(guò)合子鑒定的雙絨毛雙胎可能是單合子雙胎；②部分雙胎妊娠由產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒異常，未行產(chǎn)前診斷及合子鑒定而直接終止妊娠；③單胎中Turner綜合征死胎的發(fā)生率高達(dá)99%［4］，部分雙胎之一消亡的病例可能是單合子雙胎之一有嚴(yán)重染色體異常。

單合子雙胎之一出現(xiàn)Turner綜合征的具體機(jī)制目前尚不明確。本研究的病例提示，由分裂后期延滯所致的性染色體丟失和早期胚胎細(xì)胞之間的識(shí)別與排斥［5］共同作用可能是引起單合子雙胎之一Turner綜合征的原因。部分囊胚細(xì)胞在胚胎發(fā)育早期丟失性染色體形成45，X細(xì)胞，同一卵裂球內(nèi)存在45，X和46，X X（46，X Y）2種核型的細(xì)胞系可能通過(guò)細(xì)胞識(shí)別機(jī)制相互辨認(rèn)，相同的細(xì)胞聚集，不同的細(xì)胞相排斥，重新定位形成不同的細(xì)胞團(tuán)，最終分化形成核型不一致的2個(gè)胚胎。

單合子雙胎之一Turner綜合征是一種復(fù)雜的雙胎妊娠，其產(chǎn)前診斷、臨床處理應(yīng)得到重視。

當(dāng)父／母染色體異常、母親高齡、不良孕產(chǎn)史（畸胎、死胎、死產(chǎn)、原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)）、IVF-ET受孕等高危因素存在的孕婦確診雙胎妊娠尤其是單絨毛膜雙胎時(shí)，應(yīng)警惕單合子雙胎之一Turner綜合征的可能。超聲發(fā)現(xiàn)單絨毛膜雙胎之一存在NT增厚、頸部淋巴水囊瘤、胎兒水腫或兩胎兒外生殖器表型不一致時(shí)應(yīng)高度懷疑單合子雙胎之一Turner綜合征。

產(chǎn)前確診單合子雙胎之一Turner綜合征最合適的方法應(yīng)為雙羊膜腔穿刺對(duì)2個(gè)胎兒分別行羊水細(xì)胞核型分析［6］。絨毛活檢不適用于單合子雙胎產(chǎn)前診斷，因?yàn)?／4單合子雙胎共用一個(gè)胎盤，絨毛的核型不能代表每一胎兒的核型［1］。臍血核型分析也不適用于單合子雙胎，因?yàn)檠嚎赏ㄟ^(guò)胎盤上的血管吻合在2個(gè)胎兒體內(nèi)循環(huán)。母體外周血游離胎兒DNA對(duì)單合子雙胎之一Turner綜合征進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性產(chǎn)前篩查還處于研究階段，因?yàn)楹诵驼５奶簛?lái)源的游離DNA可能掩蓋45，X胎兒的游離DNA［7，8］。此外，合子性質(zhì)確定不能單純依賴絨毛膜性質(zhì)，應(yīng)通過(guò)DNA分析。

單合子雙胎之一Turner綜合征的臨床處理有以下3種方式：①放棄2個(gè)胎兒，終止妊娠；②若孕婦及家屬愿意同時(shí)接受正常胎兒及異常胎兒，可選擇以監(jiān)測(cè)為主的期待療法；③選擇性減胎，國(guó)外報(bào)道胎兒丟失率約17%［9］。絨毛膜性質(zhì)對(duì)胎兒預(yù)后及選擇性減胎的方式有重要影響。99%MCDA雙胎是單合子，且絕大部分MCDA雙胎具有胎盤血管吻合。當(dāng)異常胎兒宮內(nèi)死亡或?yàn)l死時(shí)，正常胎兒可能通過(guò)胎盤血管吻合向異常胎兒急性輸血，導(dǎo)致正常胎失血性休克、腦損傷甚至迅速死亡［10］。選擇性減滅瀕死的異常胎兒是搶救單合子雙胎的正常胎兒的措施，其指征及手術(shù)時(shí)機(jī)掌握恰當(dāng)對(duì)預(yù)后至關(guān)重要，MCA-PSV可作為監(jiān)測(cè)胎兒貧血以及決定干預(yù)時(shí)機(jī)的重要指標(biāo)［11］。胎兒鏡下臍帶雙極電凝和超聲引導(dǎo)下射頻消融均可應(yīng)用于選擇性減胎，具體方式選擇需綜合考慮胎盤位置、胎兒相互位置、擬減滅胎兒的羊水量等條件。

超聲監(jiān)測(cè)是單合子雙胎之一Turner綜合征期待治療及選擇性減胎術(shù)后監(jiān)測(cè)中最重要的環(huán)節(jié)。超聲監(jiān)測(cè)的指標(biāo)包括羊水量、胎兒生長(zhǎng)測(cè)量、臍動(dòng)脈血流、臍靜脈血流、大腦中動(dòng)脈血流。在期待治療中超聲監(jiān)測(cè)間隔不應(yīng)超過(guò)2周；選擇性減胎術(shù)后應(yīng)在術(shù)后24小時(shí)內(nèi)復(fù)查超聲以監(jiān)護(hù)保留胎兒，隨后監(jiān)測(cè)間隔不超過(guò)2周。

綜上所述，合子形成后的染色體不分離或性染色體丟失與不同核型胚胎細(xì)胞識(shí)別的共同作用可能是單合子雙胎之一Turner綜合征的原因。對(duì)于發(fā)現(xiàn)雙胎尤其是單絨毛膜雙胎之一頸部淋巴水囊瘤或NT增厚，應(yīng)警惕單合子雙胎之一Turner綜合征。雙羊膜腔穿刺、羊水細(xì)胞核型分析及合子性質(zhì)鑒定是產(chǎn)前診斷單合子雙胎核型不一致的方法；對(duì)已確診其中之一為Turner綜合征的單絨毛膜單合子雙胎，選擇性減滅瀕死的異常胎兒為保留正常胎兒提供了可能；而超聲是診斷和監(jiān)測(cè)的重要措施。

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編輯：劉鄧浩

ObjectiveTo evaluate the prenatal diagnostic methods and selective feticide inm onozygotic twins discordant for Turner syndro me.MethodDual am niocentesis，fluorescence in situ hybridization（FISH）and karyotyping were performed oNThree cases of m onochorionic（MC）twin-pregnancies，w hich hygro ma colli was found in one twin fetus by ultrasound.Zygosity analysis was performed on DNA extracted fro m am niotic fluiDCells of each twin，by using 16 poly m orphic microsatellite markers.Selective feticides were operated.Ultrasound m onitoring anDClinical follow-up were performed every two weeks after selective feticide.ResultsA bnormal twin was confirmed to be Turner syndro me（45，X）by FISH and karyotyping in all cases，and the cotwin was normal.DNA studies showed the twins iNTwo cases shared all 16 microsatellite markers which interpreted m onozygous probability uPTo 99.99%.A normal female infant was born at full term by normal delivery iNTwo cases.ConclusionsA bnormal ultrasound findings such as enlarged NT，cystic hygro ma inmC twins should prompt consideration of monozygotic twins discordant for Turner syndro me.Dual am niocentesis should be performed when discordant monozygotic twins are suspected.Selective reduction is a valuable treatment option for MC twins discordant for Turner syndro me in which the normal fetus is severely affected by the abnormal co-twin.Ultrasound is indispensable in denoting heterokaryotypia and m onitoring after selective feticide.

monozygotic twins；Turner syndro me；prenatal diagnosis；selective feticide

R714.53

A

2013-08-01）

國(guó)家自然科學(xué)基金（81270705）；廣東省自然科學(xué)基金博士啟動(dòng)項(xiàng)目（S2011040004280）；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金（20110171120065）；廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2012J4300085）

*通訊作者：方群，E-mail：fang＿qun＠163.com