p N3胃癌的預(yù)后分析

趙大鵬 徐惠綿 徐 巖 朱 志 呂元軍 李 濤

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤外科，遼寧沈陽 110000

UICC自1966年制定TNM分期方案以來，已有接近50年的歷史，1997年的第5版開始將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)作為分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)，至2009年第7版分期方案公布，N分期的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)也進(jìn)行了顯著的修改，且僅將M1列為Ⅳ期，新版分期方案對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值的研究結(jié)論普遍一致，即能更加準(zhǔn)確地評(píng)估預(yù)后。2009年的第七版UICC胃癌指南將術(shù)后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移大于6個(gè)定義為pN3，并分期上除了M1定義為Ⅳ期、T1N3M0定義為ⅡB期外，其余pN3病例均歸于Ⅲ期，其中又根據(jù)T分期不同分為ⅢA、ⅢB、ⅢC，本組患者的預(yù)后普遍不良，本研究的目的是分析pN3胃癌術(shù)后患者的預(yù)后，哪些臨床病理因素可以進(jìn)一步指導(dǎo)預(yù)后的估計(jì)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1980～2005年在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸腫瘤外科實(shí)施胃癌手術(shù)的患者共3226例，選取成功行D2+、R0手術(shù)、術(shù)后病理證實(shí)為胃腺癌、且術(shù)后檢取淋巴結(jié)≥15枚、根據(jù)第7版UICC定義pN3（轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)≥7）、pT任意N3M0病例共394例，臨床病例資料及隨訪資料齊全。

1.2 手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

（1）根據(jù)腫瘤位置及肉眼大體類型決定進(jìn)行部分胃切除或全胃切除手術(shù)；（2）D2標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)JGCA2010年第3版胃癌處理規(guī)約對(duì)淋巴結(jié)分組定義及對(duì)D2淋巴結(jié)清掃范圍要求，全胃（1~7，8a，9，10，11p，11d，12a），近端胃（1，2，3a，4sa，4sb，7，8a，9，11p）， 遠(yuǎn) 端 胃 （1，3，4sb，4d，5，6，7，8a，9，11p，12a）。

表1 影響pN3患者生存期的單因素分析

表2 多因素分析結(jié)果

1.3 隨訪

采用電話、書信方式隨訪，末次隨訪日期為2010年12月31日，隨訪時(shí)間60～360個(gè)月，隨訪期間死于非胃癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移引起的其他疾病者、至隨訪截止仍存活者列為截尾數(shù)據(jù)，截尾數(shù)據(jù)比例為11.6%。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)分析采用IBM SPSSStatistics 19.0，5年生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier法，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)。預(yù)后因素如下：（1）年齡（＜60 歲，≥60 歲）；（2）性別（男，女）；（3）腫瘤部位（上部癌，中下部癌，彌漫型）；（4）腫瘤大小（＜5 cm，≥5 cm）；（5）胃切除方式（部分胃切除，全胃切除）；（6）腫瘤大體類型（Borrmann 分型）；（7）組織學(xué)類型（分化良好，分化不良）；（8）侵犯深度（未侵及漿膜層，侵及漿膜層）；（9）淋巴結(jié)送檢數(shù)目（＜30，≥30）；（10）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目（7~15，15+）；（11）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度（＜0.33，0.33~0.67，＞0.67）。

多因素分析在單因素分析有顯著性差異的因素中進(jìn)行，采用COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

394例患者的年齡23～83歲，平均55歲，男、女比例為2.4∶1，總的5年生存率為29%，淋巴結(jié)清掃數(shù)目15～119個(gè)，平均26.8個(gè)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目7～118個(gè)，平均14.2個(gè)。

單因素分析顯示腫瘤部位、胃切除方式、侵犯深度、淋巴結(jié)送檢數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度在Logrank檢驗(yàn)下對(duì)患者生存期的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），見表 1。

多因素分析在單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量基礎(chǔ)上進(jìn)行，胃切除方式和侵犯深度是影響預(yù)后的獨(dú)立影響因素，P<0.001，見表2。在不包含侵犯深度變量的統(tǒng)計(jì)中，淋巴結(jié)送檢數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度均顯示為影響預(yù)后的獨(dú)立影響因子；在不包含胃切除方式的統(tǒng)計(jì)中，侵犯深度是影響預(yù)后的唯一獨(dú)立影響因子。

3 討論

新版UICC對(duì)pN分期的定義有顯著的修改，由原來的 pN1（1~6）、pN2（7~15）、pN3（16+）改為 pN1（1~2）、pN2（3~6）、pN3（7+），pN3 亞組與 pT4 亞組中除外 pT1N3M0 與pT4aN0M0被定義為ⅡB期外，均為Ⅲ期。文獻(xiàn)報(bào)道接受R0手術(shù)的Ⅲ期胃癌的術(shù)后5年生存率為38.7%[1]，新版pN3亞組的單獨(dú)預(yù)后分析尚無報(bào)道，本研究發(fā)現(xiàn)pN3胃癌術(shù)后患者的預(yù)后較差，總的5年生存率為29%，低于總體Ⅲ期患者預(yù)后，全胃切除及侵及漿膜組預(yù)后明顯不良。

本研究中彌漫型胃癌、近端胃癌行全胃切除比例高，彌漫型胃癌行全胃切除比例為92%，近端胃癌行全胃切除比例為84%，全胃切除后預(yù)后明顯不佳的根本原因是由于彌漫型胃癌及近端胃癌本身的生物學(xué)行為造成的。1964年張蔭昌等根據(jù)胃癌的生物學(xué)特性將胃癌的生長方式分為：團(tuán)塊狀生長（massive growth type）、巢 狀生長 （nest growth type）和彌漫生長（diffuse growth type），各種生長方式顯示為細(xì)胞的分化程度的差別，如團(tuán)塊狀生長腫瘤，細(xì)胞間關(guān)聯(lián)較緊密，多為高分化性腫瘤，而彌漫生長腫瘤，組織間關(guān)聯(lián)松散，呈單細(xì)胞化生長傾向多為低分化腫瘤，而且很明顯傾向彌散性生長的腫瘤較傾向于團(tuán)塊生長的胃癌更易發(fā)生血行及淋巴轉(zhuǎn)移，彌漫型胃癌在手術(shù)中為了達(dá)到R0切除，多數(shù)選擇全胃切除術(shù)式。上部胃癌預(yù)后差究其原因有如下共識(shí)[2-3]：包括胃上部癌相關(guān)癥狀出現(xiàn)晚，且無特異性；胃上部癌有比較高的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率；胃上部癌有較強(qiáng)的向近側(cè)浸潤的傾向；此外還包括特殊的解剖結(jié)構(gòu)，胃上部癌容易侵犯食管，有食管侵犯的胃上部癌具有癌腫大、浸潤深以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多的特點(diǎn)，胃上部癌切除后切緣癌殘留率明顯高于胃中下部癌[4]。另外，全胃切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高及術(shù)后營養(yǎng)不良也是導(dǎo)致預(yù)后差的重要因素。

漿膜層受侵犯預(yù)后差，在本研究中pN3亞組中同樣顯示出明顯的差異，腫瘤侵犯漿膜層后，腹膜腔內(nèi)的散落癌細(xì)胞，形成亞臨床的轉(zhuǎn)移灶或腹膜微轉(zhuǎn)移，造成術(shù)后的腹腔復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，影響預(yù)后。

淋巴結(jié)清掃數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度在本研究的單因素分析中顯示為影響預(yù)后的影響因子。對(duì)于增加清掃淋巴結(jié)數(shù)目能夠改善預(yù)后的原因，目前較為公認(rèn)的結(jié)論是微轉(zhuǎn)移理論[5]。常規(guī)HE染色對(duì)于淋巴結(jié)內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶有時(shí)難以發(fā)現(xiàn)，pN3胃癌的HE染色轉(zhuǎn)移陰性淋巴結(jié)發(fā)生微轉(zhuǎn)移的概率較高，清掃淋巴結(jié)數(shù)目增加，常規(guī)HE染色轉(zhuǎn)移陰性淋巴結(jié)比例增加的同時(shí)，可能含有微轉(zhuǎn)移灶的淋巴結(jié)也同樣增加，減少了含有微轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)殘留的機(jī)會(huì)，從而能夠改善預(yù)后[6]，但應(yīng)該避免由于過多清掃淋巴結(jié)造成的手術(shù)時(shí)間過長、術(shù)后并發(fā)癥增加；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度（MLR），即陽性淋巴結(jié)概率，反映了所有送檢淋巴結(jié)中HE染色轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)的比例，與N分期中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)（N3a 7~15、N3b>15）相似，同樣能夠評(píng)估預(yù)后，可以作為 N分期的補(bǔ)充參考，有助于克服AJCC/UICC分期系統(tǒng)可能出現(xiàn)的偏倚，眾多研究都得出相似結(jié)論[7-8]。

綜上所述，pN3亞組胃癌預(yù)后較差，5年生存率低于總體Ⅲ期胃癌；侵犯漿膜及全胃切除者預(yù)后明顯不良，全胃切除應(yīng)作為TNM分期以外評(píng)估不良預(yù)后的重要指標(biāo)，此組患者術(shù)后應(yīng)給予更加積極的輔助治療及隨訪措施；對(duì)于預(yù)計(jì)N分期為cN3的患者，手術(shù)中也應(yīng)盡量多清掃淋巴結(jié)，以改善預(yù)后；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目一樣可以作為評(píng)估pN3胃癌預(yù)后的指標(biāo)；本研究為回顧性，某些結(jié)論尚需前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1]徐巖，孫哲，王振寧，等.Ⅲ期胃癌患者的臨床病理特征及預(yù)后分析[J].中華胃腸外科雜志，2012，15（2）：125-128.

[2]Piso P，Werner U，Lang H，et al.Proximal versus distal gastric carcinoma-what are the differences[J].Annals of Surgical Oncology，2010，7（7）：520-525.

[3]劉翔宇，梁寒，鄧靖宇，等.不同部位胃癌患者根治術(shù)后臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后分析[J].中華胃腸外科雜志，2010，13（3）：181-184.

[4]劉崢嶸，張靜，魯翀，等.胃上部癌與胃下部癌臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后的對(duì)比分析[J].中國普通外科雜志，2008，17（4）：299-302.

[5]Lee E，Chae Y，Kim I，et al.Prognostic relevance of immunohistochemically detected lymph node micrometastasis in patients with gastric carcinoma[J].Cancer，2009，94（11）：2867-2873.

[6]宋鵬，吳蕾.胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與清掃研究進(jìn)展[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2012，19（1）：116-121.

[7]Junuk K，Jae H，Woo J，et al.Predictors of long-term survival in pN3 gastric cancer patients[J].Journal of Surgical Oncology，2009，88（9）：13.

[8]劉曉文，王亞農(nóng)，朱蕙燕，等.淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性比率在預(yù)測T3期胃癌患者預(yù)后中的價(jià)值[J].中國癌癥雜志，2009，19（5）：371-376.