PBC/AIH重疊綜合征的臨床及病理特征研究

李國(guó)安 韓聚強(qiáng) 駱 利 任永強(qiáng) 郭漢斌 龔麗娟 聞 煒 曹建彪*

①北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍肝病治療中心 北京 100700

②北京軍區(qū)總醫(yī)院心理科 北京 100700

自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)是一組由異常自身免疫介導(dǎo)的肝、膽損傷，包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)。目前，臨床上有部分患者可同時(shí)具有上述數(shù)種疾病的臨床特點(diǎn)，即重疊綜合征，其中以PBC/AIH重疊綜合征多見。本研究對(duì)86例自身免疫性肝病患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，重點(diǎn)對(duì)PBC/AIH重疊綜合征和單純PBC或AIH患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、自身抗體及病理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行比較研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選自2006-2011年北京軍區(qū)總醫(yī)院肝病治療中心臨床診斷為自身免疫性肝病的住院患者86例，其中AIH11例，PBC65例，PBC/AIH重疊綜合征10例。11例AIH患者中男性2例，女性9例，平均年齡為(55.2±11.5)歲；65例PBC患者中男性16例，女性49例，平均年齡為(56.4±13.2)歲；10例PBC/AIH重疊綜合征患者中男性1例，女性9例，平均年齡為(54.5±7.1)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

AIH診斷符合國(guó)際AIH小組1998年修訂的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；PBC診斷符合美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2000年發(fā)表的PBC診斷指南[2]；對(duì)于同時(shí)具有PBC(ALP升高2倍以上，抗線粒體抗體陽(yáng)性，肝臟有膽管損害)和AIH(ALT升高5倍以上，血清IgG升高2倍以上或抗平滑肌抗體陽(yáng)性，肝臟中度以上碎屑樣壞死)主要特點(diǎn)各2個(gè)以上者診斷為PBC/AIH重疊綜合癥[3]。同時(shí)排除甲型、乙型、丙型及戊型病毒性肝炎。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

肝功能，各項(xiàng)生物化學(xué)指標(biāo)，肝炎病毒血清抗原抗體均由北京軍區(qū)總醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)。血循環(huán)自身免疫抗體抗線粒體抗體、抗線粒體抗體M2亞型、抗核抗體、抗平滑肌抗體由北京軍區(qū)總醫(yī)院檢驗(yàn)科采用間接免疫螢光法檢測(cè)。肝臟活體組織學(xué)采用超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，由北京軍區(qū)總醫(yī)院病理科完成標(biāo)本處理,采用統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)一次性閱片。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩組間均數(shù)比較采用成組資料的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PBC/AIH重疊綜合征臨床特點(diǎn)

自身免疫性肝病的自然病史只有當(dāng)病情進(jìn)展和病情嚴(yán)重時(shí)才具有清楚的特點(diǎn)，多見首發(fā)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或血清總膽紅素(TBIL)異常以病毒性肝炎就診。常見癥狀有黃疽、皮膚瘙癢、消化道癥狀、發(fā)熱、大便灰白和消瘦，嚴(yán)重合并癥腹水、腹膜炎、肝性腦病以及消化道出血等。與PBC患者相比，患者年齡、性別、臨床癥狀及并發(fā)其他自身免疫性疾病方面無(wú)明顯差異。

2.2 PBC/AIH重疊綜合征臨床血生化指標(biāo)的比較

共檢測(cè)86份血清，生化指標(biāo)均不同程度異常。其中AIH病例以ALT、AST升高為主，ALP、GGT升高不明顯；PBC病例以ALP、GGT升高為主，TBIL也較明顯升高，ALT、AST升高不明顯；PBC/AIH表現(xiàn)為上述指標(biāo)均明顯異常，但指標(biāo)升高幅度均比單純PBC、AIH偏低，除球蛋白外，其ALT、AST、TBIL、ALP、GGT各項(xiàng)生化指標(biāo)PBC/AIH與PBC組相比其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t＝3.231，t＝3.146，t＝2.758，t＝2.837，t＝2.716；P＜0.05)；與AIH組相比其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t＝2.390，t＝2.285，t＝3.142，t＝3.371，t＝5.983；P＜0.05)(見表1)。

2.3 PBC/AIH重疊綜合征血清免疫球蛋白水平比較

共檢測(cè)86份血清，PBC/AIH重疊綜合征IgM、IgG升高率分別為70%和80%，顯著升高，但與PBC或AIH相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

表2 不同性質(zhì)患者免疫球蛋白水平比較()

表2 不同性質(zhì)患者免疫球蛋白水平比較()

組別 例數(shù) IgG(g/L) IgM(g/L) IgA(g/L)AIH/PBC 10 19.8±7.1 4.8±3.2 3.8±2.2 PBC 65 16.8±8.6 5.3±2.1 3.7±1.9 AIH 11 22.3±9.4 4.9±1.8 3.5±1.7

2.4 PBC/AIH重疊綜合征循環(huán)血中自身抗體的比較

自身抗體可見ANA、AMA或AMA-M2、SMA陽(yáng)性。PBC/AIH重疊綜合征組與PBC組相比，除ANA有明顯差異外，其他指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PBC/AIH重疊綜合征組與AIH組相比，PBC/AIH重疊綜合征組AMA或AMA-M2陽(yáng)性率明顯高于AIH組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2＝14.22，x2＝14.22；P＜0.01)(見表3)。

表3 不同性質(zhì)患者自身抗體檢出率的比較(%)

2.5 PBC/AIH重疊綜合征患者肝組織病理特點(diǎn)

對(duì)24例次肝臟活檢組織進(jìn)行病理檢查，其中PBC組為8例次，AIH組為6例次，PBC/AIH組為10例次。PBC組可見不同期病變、膽小管非化膿性炎癥，3例可見肉芽腫形成，7例見膽小管明顯增生，膽管內(nèi)膽汁淤積，所有病例有肝細(xì)胞碎屑樣或橋樣壞死，纖維組織增生亦明顯，有些突破小葉界板或包裹肝小葉。AIH的組織學(xué)特征為門靜脈區(qū)單核細(xì)胞浸潤(rùn)，一些病例可見密集的漿細(xì)胞浸潤(rùn)，發(fā)生在門靜脈區(qū)內(nèi)或其周圍的肝細(xì)胞損傷呈碎屑狀、片狀及橋樣壞死，均有纖維化形成，未發(fā)現(xiàn)有膽管損傷表現(xiàn)。PBC/AIH重疊綜合征患者中80%可見界面炎和(或)碎屑?jí)乃?，或出現(xiàn)橋接樣壞死，纖維組織增生多見；70%的患者有漿細(xì)胞浸潤(rùn)，并均有不同程度的膽管改變。

2.6 治療反應(yīng)及隨訪

在10例PBC/AIH重疊綜合征患者中均使用熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)，2例先后聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤和潑尼松，2例聯(lián)合應(yīng)用潑尼松，潑尼松的初始劑量為30 mg/d，2～3周后復(fù)查肝功能，若ALT和(或)AST下降超過(guò)原水平的1/3則劑量減至20 mg/d，以后根據(jù)病情調(diào)整劑量，維持量為10～15 mg/d，UDCA采用優(yōu)思弗250 mg，3～4次/d，平均療程(24±12)個(gè)月，聯(lián)合治療4例均有效，較單藥治療效果好，聯(lián)合潑尼松較硫唑嘌呤療效更佳。

3 討論

20世紀(jì)90年代Geubel等[4]就認(rèn)識(shí)到了PBC/AIH重疊綜合征是一罕見疾病。AIH/PBC重疊綜合征通常指在同一時(shí)間段或病程中具備PBC和AIH兩種疾病的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及組織學(xué)特征，但并不是單純AIH和PBC的疊加。目前，國(guó)內(nèi)、外內(nèi)尚缺乏對(duì)AIH/PBC重疊綜合征的大規(guī)模臨床研究，發(fā)病率不詳，其是否可作為一個(gè)獨(dú)立的疾病是目前爭(zhēng)論的熱點(diǎn)[5]。由于PBC/AIH重疊綜合征尚無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故其確切的發(fā)病率仍不清楚，據(jù)報(bào)道其發(fā)生率為7.5%～20%不等[6-7]。在本研究的86例患者中PBC/AIH重疊綜合征10例，占11.6%。在發(fā)病年齡、性別、臨床癥狀及并發(fā)癥方面，PBC/AIH重疊綜合征與AIH或PBC患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Luth等[8]報(bào)道一致。血清學(xué)檢測(cè)兼具AIH和PBC特點(diǎn)，既有ALT、AST、IgG增高，又有ALP、GGT、IgM增高，但與AIH或PBC比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。自身抗體檢測(cè)結(jié)果表明PBC/AIH重疊綜合征患者抗核抗體檢出率與PBC和AIH患者基本一致；SMA陽(yáng)性率高于PBC但低于AIH；AMA-M2抗體檢出率低于PBC，明顯高于AIH，提示AMA-M2抗體的檢測(cè)有助于鑒別PBC/AIH重疊綜合征與單純的AIH。本研究結(jié)果表明，PBC患者同時(shí)存在ANA陽(yáng)性并非提示AIH/PBC重疊綜合征的標(biāo)志，因在單純PBC患者中ANA陽(yáng)性占一定比例。

表1 不同性質(zhì)患者血生化和球蛋白水平比較)

表1 不同性質(zhì)患者血生化和球蛋白水平比較)

組別 例數(shù) ALT(U/L) AST(U/L) TBIL(μmol/L) ALP(U/L) GGT(U/L)PBC/AIH 10 244.3±223.5 255.1±233.8 105.5±99.8 313.6±202.3 480.5±315.4 PBC 65 110.5±65.4 124.7±76.3 165.4±134.5 486.5±334.8 346.7±235.6 AIH 11 323.1±230.8 312.5±256.2 48.6±32.5 154.6±95.4 88.4±67.2

肝臟活檢組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明，PBC/AIH重疊綜合征患者則兼具AIH患者肝臟界面炎、漿細(xì)胞浸潤(rùn)明顯及PBC患者有不同程度的膽管損傷的病理特點(diǎn)。

本研究之所以將PBC/AIH重疊綜合征與PBC、AIH鑒別，是考慮治療方案及預(yù)后不同。就治療而言，臨床上PBC的治療以UDCA為主，AIH治療以糖皮質(zhì)激素為主，但有關(guān)PBC/AIH重疊綜合征的治療仍是臨床難點(diǎn)，報(bào)道甚少，且尚缺乏RCT對(duì)照研究。PBC/AIH重疊綜合征患者的預(yù)后較單純PBC患者差[7]。UDCA可有效改善PBC患者膽汁淤積程度，延緩門脈高壓發(fā)生并延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[9-10]。本研究10例PBC/AIH重疊綜合征患者治療均使用UDCA，2例先后聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤和潑尼松，2例聯(lián)合應(yīng)用潑尼松，UDCA聯(lián)合潑尼松的療效似較滿意。Muratori等[11]對(duì)17例AIH/PBC重疊綜合征患者使用UDCA或UDCA聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療者的生化指標(biāo)改善率高于單用UDCA者，肝硬化進(jìn)展率低于單用UDCA治療者。對(duì)于激素治療無(wú)應(yīng)答的或抵抗的患者，可考慮使用其他免疫抑制劑，如環(huán)胞霉素A、6-巰基嘌呤、環(huán)磷酰胺等。但UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療AIH/PBC重疊綜合征的長(zhǎng)期療效尚不明確，尤其要注意長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)[12]。如何更合理應(yīng)用UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療PBC/AIH患者仍有待于進(jìn)一步研究。

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