早期腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)與胃癌術(shù)后患者預(yù)后的相關(guān)性

顧 虎， 李正東， 姜志寶， 嚴(yán)鳳明

胃癌在癌癥原因?qū)е碌乃劳鲋信琶诙?］，其最重要的預(yù)后因素是腫瘤侵入深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。臨床上常使用腫瘤標(biāo)志物對(duì)癌癥進(jìn)行早期診斷，評(píng)估疾病階段及治療效果，同時(shí)篩選成功治療后復(fù)發(fā)的癌癥患者。而血清癌胚抗原(CEA)和糖鏈抗原CA19-9則是胃癌常用的標(biāo)志物。然而，選擇胃切除術(shù)的胃癌患者中，不僅很少存在高水平的腫瘤標(biāo)志物，而且一直以來認(rèn)為這些標(biāo)志物對(duì)預(yù)后幾乎沒有幫助［2］。盡管腫瘤標(biāo)志物的敏感度很低，而且無特異性，仍有許多醫(yī)生使用其來監(jiān)測(cè)胃切除術(shù)后的復(fù)發(fā)情況，因?yàn)樵谛g(shù)后的隨訪中，此方法簡(jiǎn)單易行。然而，目前對(duì)胃切除術(shù)后的隨訪檢測(cè)還沒有建立明確的關(guān)于腫瘤標(biāo)志物的指導(dǎo)方針;對(duì)于腫瘤標(biāo)志物在手術(shù)前高于正常值，而在有效胃切除術(shù)后1～2個(gè)月恢復(fù)正常的這種早期反應(yīng)的意義還沒有得到很好的評(píng)價(jià)。本研究旨在評(píng)估進(jìn)行有效胃切除術(shù)后存活的胃癌患者，在隨訪檢查中，早期術(shù)后腫瘤標(biāo)志物正?；瘜?duì)他們預(yù)后的影響。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)性入選2002年1月至2012年3月就診于我院的206例行胃切除術(shù)作為初始治療的胃癌患者，且其術(shù)前癌胚抗原(CEA)＞5 ng/mL，或糖鏈抗原CA19-9＞37 U/mL。排除標(biāo)準(zhǔn):進(jìn)行姑息性胃空腸吻合術(shù);無隨訪的腫瘤標(biāo)志物檢測(cè);進(jìn)行轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 研究入選的206例行根治性胃切除術(shù)患者術(shù)后1～2個(gè)月內(nèi)的腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)。分析患者的臨床病理學(xué)特征，包括年齡、性別、腫瘤位置、組織學(xué)類型、TNM分期、復(fù)發(fā)率和生存率等。

本研究中，原發(fā)性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)是D2切除術(shù)(晚期胃癌)和D1+β淋巴結(jié)清掃的胃切除術(shù)或D2切除術(shù)(早期胃癌)。淋巴切除術(shù)的定義根據(jù)日本胃癌學(xué)會(huì)的指南［3］。根治性切除術(shù)(R0)是指術(shù)后肉眼或顯微鏡下未觀察到腫瘤。除身體狀態(tài)差、有嚴(yán)重并發(fā)癥或分期在ⅡA期以內(nèi)的患者外，多數(shù)患者接受輔助化療。

初步評(píng)估包括完整的病史和體檢，特別注意胃癌的常見癥狀。常規(guī)行胸片和實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能和腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9等。術(shù)前檢查血清CEA和CA19-9，并于術(shù)后1或2個(gè)月、6個(gè)月時(shí)進(jìn)行復(fù)檢。根治性胃切除術(shù)后1～2個(gè)月內(nèi)，給予全身化療藥物之前，對(duì)血清CEA和CA19-9反應(yīng)進(jìn)行檢查，并規(guī)定其中之一作為標(biāo)準(zhǔn)。早期腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)定義為胃切除術(shù)后1～2個(gè)月內(nèi)，術(shù)前CEA或CA19-9值恢復(fù)正常。

所有研究對(duì)象都接受十二指腸內(nèi)窺鏡(EGD)和腹部CT檢查?；颊咝g(shù)后1或2個(gè)月復(fù)診，以后每3至6個(gè)月復(fù)檢。初始評(píng)估時(shí)對(duì)腹部進(jìn)行的EGD和CT檢查以及實(shí)驗(yàn)室檢查，在以后每次電話告知患者返院檢查時(shí)都要重復(fù)進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析資料。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s描述，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率、構(gòu)成比表示，采用χ2或Fisher's檢驗(yàn)進(jìn)行比較。使用單因素及多因素Logistic回歸分析確定有關(guān)變量間的相互關(guān)系。以Cox回歸模型為基礎(chǔ)，采用多因素分析對(duì)DFS和OS的預(yù)后因素進(jìn)行分析。模型包括以下變量:年齡、性別、腫瘤標(biāo)志物水平、化療。標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基線特征 206例患者中，年齡范圍29～84歲，平均年齡61歲，其中139例(67.5%)為男性。206例患者術(shù)后平均隨訪間期為9.5個(gè)月。術(shù)前96例(46.6%)血清CEA升高，87例(42.2%)血清CA19-9升高，兩種均升高者23例(11.2%)?；€時(shí)，平均CEA和CA19-9分別為(16.0±36.9)ng/mL和(294.5±100.5)U/mL。根據(jù)AJCC第七版分期系統(tǒng)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分別為 49例(23.8%)、41 例(19.9%)和 116例(56.4%)。在206例中，150例(72.8%)出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)，其余56例(27.2%)沒有反應(yīng)?；€特征包括年齡、性別、腫瘤標(biāo)志物、腫瘤分期、腫瘤分化程度和輔助化療。除病理分化外，發(fā)生或未發(fā)生腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)的兩組患者間其他特征無顯著差異(見表1)。

表1 腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)的基線特征

2.2 腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)及復(fù)發(fā)模式 胃切除術(shù)后1～2個(gè)月內(nèi)檢查患者CEA和CA19-9水平，并對(duì)基線值和隨訪值進(jìn)行比較。有反應(yīng)的患者中，基線和隨訪的CEA和CA19-9水平均表現(xiàn)出顯著差異(CEA:12.6 ng/mL vs.2.3 ng/mL，P ＜0.001;CA19-9:219.9 U/mL vs.17.3 U/mL，P ＜0.001)。而沒有出現(xiàn)反應(yīng)的患者中，基線和隨訪的CEA水平有顯著差異，CA19-9則無差異(CEA:25.5 ng/mL vs.7.1 ng/mL，P=0.008;CA19-9:491.0 U/mL vs.251.7 U/mL，P=0.114)。

91例胃切除術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)。最常見的復(fù)發(fā)表現(xiàn)是癌擴(kuò)散(37.4%)，其次是轉(zhuǎn)移到其他器官，如肝、肺、骨、腦(31.9%)、淋巴結(jié)(19.8%)、吻合部位(10.9%)。發(fā)生或未發(fā)生腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)的兩組患者間，復(fù)發(fā)模式?jīng)]有顯著差異(P=0.784)。此外，術(shù)前CEA升高、術(shù)前CA19-9升高，或術(shù)前二者均升高的三組患者間，復(fù)發(fā)模式?jīng)]有顯著差異(P=0.271)。

2.3 腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)與未發(fā)生反應(yīng)患者的生存結(jié)果比較 根據(jù)是否發(fā)生腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)分組，根據(jù)生存曲線發(fā)現(xiàn)，對(duì)出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)患者和未出現(xiàn)反應(yīng)的患者間的DFS和OS進(jìn)行整體比較，結(jié)果顯示前者的生存結(jié)果優(yōu)于后者(DFS:7.6個(gè)月vs.6.5個(gè)月，P=0.010;OS:7.3個(gè)月 vs.5.9 個(gè)月，P=0.008)。根據(jù)CEA和CA19-9反應(yīng)分別對(duì)兩組間DFS和OS進(jìn)行比較，有CEA反應(yīng)的患者的生存結(jié)果優(yōu)于無反應(yīng)的患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(DFS:7.5個(gè)月 vs.5.7個(gè)月，P=0.077;OS:7.7個(gè)月 vs.5.8個(gè)月，P=0.088)。而有CA19-9反應(yīng)的患者的生存結(jié)果明顯優(yōu)于沒有反應(yīng)的患者(DFS:7.5個(gè)月 vs.3.0個(gè)月，P=0.022;OS:6.6個(gè)月vs.5.2 個(gè)月，P=0.012)。

2.4 預(yù)后因素 以Cox回歸模型為基礎(chǔ)，采用多因素分析對(duì)DFS和OS的預(yù)后因素進(jìn)行分析(見表2)。模型包括以下變量:年齡、性別、腫瘤標(biāo)志物水平、化療。單因素分析表明，DFS的危險(xiǎn)因素是高水平的CA19-9(高于中位數(shù)7.15 U/mL)、腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)、腫瘤分期和輔助化療。多因素分析表明，高水平CA19-9、腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)和腫瘤分型是DFS具有統(tǒng)計(jì)意義的危險(xiǎn)因素。單因素分析認(rèn)為OS的危險(xiǎn)因素為高水平CA19-9、腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)、腫瘤分期和輔助化療。多因素分析表明，對(duì) OS而言，高CA19-9、腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)和腫瘤分期是具有統(tǒng)計(jì)意義的危險(xiǎn)因素。

表2 DFS和OS的多變量因素分析

3 討論

本研究證明胃癌切除術(shù)后早期CEA或CA19-9正常是胃癌的有效預(yù)后因素，尤其是患者術(shù)前擁有高水平的腫瘤標(biāo)志物時(shí)。目前，腫瘤標(biāo)志物主要用于術(shù)前腫瘤分期、術(shù)后監(jiān)測(cè)治療的有效性及早期診斷復(fù)發(fā)［4］。研究已表明腫瘤標(biāo)志物可以評(píng)估根治性手術(shù)患者的預(yù)后［5-7］。Reiter等［8］發(fā)現(xiàn)對(duì)接受胃根治切除術(shù)的患者而言，術(shù)前CEA和CA19-9升高是獨(dú)立的預(yù)后因素。其他研究表明CEA水平與疾病的臨床階段和腫瘤組織學(xué)分化相關(guān)［6］，而CA19-9水平升高與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，這可能有助于發(fā)現(xiàn)晚期癌癥患者［5］。但對(duì)接受胃癌根除術(shù)的患者，檢測(cè)其隨訪期間的腫瘤標(biāo)志物，尚無指導(dǎo)原則。

多數(shù)醫(yī)生在患者胃切除術(shù)后3～6個(gè)月檢查患者腫瘤標(biāo)志物，研究已證明，術(shù)后腫瘤標(biāo)志物增加與復(fù)發(fā)和預(yù)后不良有關(guān)［6］。但對(duì)術(shù)前升高、胃切除術(shù)后正常的腫瘤標(biāo)志物的臨床影響的研究尚未見報(bào)道。在臨床實(shí)踐中，胃癌根除術(shù)患者腫瘤標(biāo)志物正常的時(shí)期不同，即使是胃癌分期相同的患者。因此，我們的研究就是為了全面了解術(shù)后早期腫瘤標(biāo)志物正?；瘜?duì)胃癌患者胃切除術(shù)后生存的影響。以前有研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌患者局部治療后，腫瘤標(biāo)志物的早期反應(yīng)。研究得出，局部治療1～3個(gè)月后甲胎蛋白反應(yīng)是評(píng)估腫瘤反應(yīng)、生存率及疾病進(jìn)展的早期篩查工具［7］。我們的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物有反應(yīng)的患者DFS和OS比沒有反應(yīng)的患者更長(zhǎng)。CEA和CA19-9作為細(xì)胞間粘附分子，如果細(xì)胞表達(dá)這些糖蛋白則表明腫瘤細(xì)胞可能具有更大的侵入能力［9］。

發(fā)現(xiàn)預(yù)后相關(guān)因素并篩選高危患者，可能有助于預(yù)測(cè)和改善胃癌患者的臨床結(jié)局。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤的侵入深度是最重要的預(yù)后因素，日本胃癌協(xié)會(huì)分型指南和AJCC TNM分型系統(tǒng)中均包含這兩個(gè)因素在內(nèi)［10-11］。我們的研究也顯示，多因素分析中，TNM分型是DFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素，而腫瘤標(biāo)志物的早期反應(yīng)也是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，因此可以證明腫瘤標(biāo)志物的早期反應(yīng)和TNM期可以作為胃癌患者胃切除術(shù)后的預(yù)后因素。需要認(rèn)真監(jiān)測(cè)那些早期腫瘤標(biāo)志物沒有正常化的患者，因?yàn)橛袕?fù)發(fā)的可能性。

有CA19-9反應(yīng)與沒有反應(yīng)的患者組比，顯示出更有利的臨床結(jié)局。盡管前者的DFS或OS與后者相比無顯著差異(分別為 P=0.077和 P=0.088)，但卻顯示出更長(zhǎng)的DFS或OS的趨勢(shì)。Takahashi等［12］研究發(fā)現(xiàn)血清CEA和CA19-9對(duì)提示復(fù)發(fā)的敏感度分別為65.8%和66%。CA19-9提示復(fù)發(fā)的特異性略高于CEA，分別為93.7和81.1%。另一項(xiàng)研究表明，術(shù)后CA19-9陽性可能作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子，而CEA則是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子［13-14］。

總之，胃癌根除術(shù)后早期腫瘤標(biāo)志物的正常化是胃癌患者胃根除術(shù)后的一個(gè)非常有效的預(yù)后因素，特別是對(duì)術(shù)前腫瘤標(biāo)志物水平高的患者。因此我們建議，如果患者術(shù)前腫瘤標(biāo)志物為陽性，則在胃切除術(shù)后1～2個(gè)月進(jìn)行早期檢查，可能有利于預(yù)測(cè)根治性胃切除術(shù)后的臨床結(jié)局。

［1］Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008［J］.Int J Cancer，2010，127(12):2893-2917.

［2］Hur H，Song KY，Park CH，et al.Follow-up strategy after curative resection of gastric cancer:a nationwide survey in Korea［J］.Ann Surg Oncol，2010，17(1):54-64.

［3］Japanese Gastric Cancer Association.Japanese classification of gastric carcinoma-2nd English Edition［J］.Gastric Cancer，1998，1(1):10-24.

［4］Torre GC，Lucchese V，Rembado R，et al.Tumour mark-ers:from laboratory to clinical use［J］.Anticancer Res，1996，16(4B):2215-2219.

［5］Dilege E，Mihmanli M，Demir U，et al.Prognostic value of preoperative CEA and CA 19-9 levels in resectable gastric cancer［J］.Hepatogastroenterology，2010，57(99-100):674-677.

［6］Fan B，Xiong B.Investigation of serum tumor markers in the diagnosis of gastric cancer［J］.Hepatogastroenterology，2011，58(105):239-245.

［7］Kim DH，Oh SJ，Oh CA，et al.The relationships between peri-operative CEA，CA 19-9，and CA 72-4 and recurrence in gastric cancer patients after curative radical gastrectomy［J］.J Surg Oncol，2011，104(6):585-591.

［8］Reiter W，Stieber P，Reuter C，et al.Prognostic value of preoperative serum levels of CEA，CA 19-9 and CA 72-4 in gastriccarcinoma［J］.Anticancer Res.1997;17:2903-2906.

［9］Riaz A，Ryu RK，Kulik LM，et al.Alpha-fetoprotein response after locoregional therapy for hepatocellular carcinoma:onco-logic marker of radiologic response，progression，and survival［J］.J Clin Oncol，2009，27(34):5734-5742.

［10］Ychou M，Duffour J，Kramar A，et al.Clinical significance and prognostic value of CA72-4 compared with CEA and CA19-9 in patients with gastric cancer［J］.Dis Markers，2000，16(3-4):105-110.

［11］Funada T，Kochi M，Yamazaki S，et al.Prognostic significance of a new system for categorization of the number of lymph node metastases in gastric cancer［J］.Hepatogas-troenterology，2011，58(106):642–646.

［12］Takahashi Y，Takeuchi T，Sakamoto J，et al.The usefulness of CEA and/or CA19-9 in monitoring for recurrence in gastric cancer patients:a prospective clinical study［J］.Gastric Cancer，2003，6(3):142-145.

［13］Yasuda K，Shiraishi N，Inomata M，et al.Prognostic significance of macroscopic serosal invasion in advanced gastric cancer［J］.Hepatogastroenterology，2007，54(79):2028-2031.

［14］Marrelli D，Pinto E，De Stefano A，F(xiàn)arnetani M，Garosi L，Roviello F.Clinical utility of CEA，CA 19-9，and CA 72-4 in the follow-up of patients with resectable gastric cancer［J］.Am J Surg，2001，181(1):16-19.