無癥狀性頸動脈中重度狹窄的藥物綜合治療療效及預(yù)后

劉 玥,高 甜,唐 鵬,劉 鵬,李曉青,種 莉,郭民俠,李 銳

（陜西省人民醫(yī)院老年神經(jīng)科,西安 710068）

頸動脈狹窄是發(fā)生缺血性腦卒中的重要原因之一[1]，大約7%的首次缺血性卒中的發(fā)生與≥60%的頸動脈顱外段狹窄有關(guān)[2]。20世紀80年代以來,臨床采用血管重建術(shù)解除頸動脈狹窄以降低腦卒中的發(fā)生，其主要方法是頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）。而隨著血管內(nèi)治療技術(shù)的發(fā)展、介入治療器械的不斷改進以及頸動脈支架置入（carotid angioplasty and stenting，CAS）技術(shù)的改進，CAS在治療頸動脈狹窄中的地位也受到了越來越多學(xué)者的重視。在早期，由于他汀類藥物并未廣泛使用，多數(shù)關(guān)于頸動脈狹窄治療的研究，其血管重建治療的藥物治療對照組僅有阿司匹林等抗血小板聚集藥物，而無他汀類藥物。隨著藥物治療的發(fā)展，尤其是他汀類藥物的抗炎及穩(wěn)定斑塊作用的發(fā)現(xiàn)及廣泛應(yīng)用，使得卒中發(fā)生率降低了50%[3,4]。2010年，有學(xué)者報道，治療無癥狀頸動脈狹窄的患者中，最佳內(nèi)科藥物治療（包括抗血小板聚集治療與他汀類藥物抗動脈硬化治療）與頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療相比，卒中發(fā)生率相近[5]。

因此，對于伴有狹窄的顱外段頸動脈粥樣硬化患者，如何選擇治療策略受到了越來越多的重視。本研究通過對顱外段無癥狀性頸動脈中重度狹窄患者進行藥物綜合治療，觀察其對預(yù)防卒中的效果及其對臨床終點事件發(fā)生的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

前瞻性連續(xù)登記陜西省人民醫(yī)院2008年1月～2010年6月期間頸動脈彩色多普勒超聲篩查有顱外段頸動脈狹窄、且狹窄率≥50%的住院患者。其他納入標準：動脈狹窄的病因考慮為動脈粥樣硬化；年齡≥45歲。排除標準：（1）曾經(jīng)被診斷癥狀性缺血性腦卒中（包括短暫性腦缺血發(fā)作或腦梗死），并經(jīng)CT或MRI證實；（2）存在其他嚴重疾病狀態(tài)，包括活動期癌癥、顯著肝腎功能不全、酒精或非法藥品濫用等；（3）非動脈粥樣硬化性血管狹窄，包括各種血管炎、血管痙攣、夾層動脈瘤、基底性腦膜炎或煙霧病等；（4）同側(cè)頸內(nèi)動脈曾行內(nèi)膜剝脫或支架治療、存在腦血管畸形或動靜脈瘺；（5）不能配合研究。

詳細評估患者危險因素，包括性別、年齡、吸煙史以及合并高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、冠心病、慢性阻塞性肺病的情況。根據(jù)患者危險因素，按照2011年美國顱外段頸動脈和椎動脈狹窄診療指南[6]給予標準化治療干預(yù)，包括：抗血小板、他汀、降壓、降糖、戒煙等綜合治療。

1.2 隨訪和分組

分別于3個月、半年、1年、2年對患者進行隨訪，觀察死亡、卒中、心肌梗死等臨床終點事件發(fā)生情況，同時記錄患者是否堅持治療。堅持治療的具體定義：（1）抗血小板藥：服用阿司匹林75～100mg/d或氯吡格雷75mg/d以上，漏服率＜20%；（2）他汀類降脂藥：使用任何一種他汀類降脂藥5～80mg/d，漏服率＜20%；（3）降壓藥：長期規(guī)律使用一種或多種降壓藥，漏服率＜20%；（4）降糖藥：長期規(guī)律使用一種或多種降糖藥，漏服率＜20%；（5）戒煙：每日吸煙少于1支。將進行標準化治療干預(yù)且符合以上定義的入組患者納入堅持綜合治療組；將未進行標準化治療干預(yù)或任一條不符合以上定義者歸入未堅持綜合治療組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件，組間計數(shù)資料的比較采用Mann-Whitneyu檢驗，計量資料的比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況和堅持治療情況

本研究納入頸動脈顱外段狹窄≥50%患者177例，失訪5例，共隨訪172例。年齡51～90歲。根據(jù)是否堅持綜合治療將入組患者分為堅持綜合治療組80例，年齡（74.5±7.9）歲，未堅持綜合治療組92例，年齡（73.8±8.9）歲。兩組患者間人口學(xué)及病史特征見表1。

2.2 臨床事件發(fā)生情況

全部患者死亡8例（1例死于腦出血，2例死于心衰，5例死于肺部感染）。38例發(fā)生缺血性卒中（22.1%），其中24例發(fā)生于狹窄血管供血區(qū)（占卒中總數(shù)的63.2%），14例發(fā)生于對側(cè)大腦半球及后循環(huán)。發(fā)病距開始隨訪時間5～21個月，中位發(fā)病時間為18個月。

2.3 堅持綜合治療情況與臨床終點事件的關(guān)系

臨床終點事件包括狹窄血管為責任血管的卒中以及狹窄血管為非責任血管的卒中、死亡等獨立終點事件，以上所有獨立終點事件的總發(fā)生率即復(fù)合終點事件發(fā)生率。堅持綜合治療組復(fù)合終點發(fā)生率（17.5%）明顯低于未堅持綜合治療組（34.8%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.046，表2）。

表1 入組患者特征Table 1 General characteristics of the subjects (n)

表2 是否堅持用藥與臨床終點事件的關(guān)系Table 2 Effect of comprehensive integrated treatment on composite clinical end point event rate [n(%)]

3 討 論

腦卒中是發(fā)病率高、死亡率高及致殘率高的疾病，已成為全球第三位的死亡原因。大動脈粥樣硬化性狹窄，尤其顱外大動脈粥樣硬化性狹窄是導(dǎo)致缺血性卒中的重要原因之一。頸動脈顱外段狹窄所致卒中占所有缺血性卒中的20%。NASCET研究發(fā)現(xiàn)[7]，50%～59%者為12.6%，狹窄60%～75%者為14.8%，狹窄75%～94%者為18.5%。而且無癥狀性頸動脈狹窄≥50%的患者心肌梗死與非卒中血管性死亡的發(fā)生危險均明顯增加。

SMART等[8,9]研究則發(fā)現(xiàn)，給予綜合治療后，可以使卒中相對風險降低≥80%。本研究同樣證實綜合治療與未堅持綜合治療的患者相比，明顯可以減少復(fù)合終點事件發(fā)生率（17.5%vs34.8%），結(jié)果差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究將未能堅持其中任一種藥物綜合治療措施的患者都納入未堅持藥物綜合治療組，因此，該結(jié)果表明，如果任一種藥物綜合治療措施的不規(guī)范執(zhí)行，都可能導(dǎo)致復(fù)合終點事件發(fā)生率升高。

本研究發(fā)現(xiàn)無癥狀頸動脈中重度狹窄（≥50%）患者即使進行藥物綜合治療，2年復(fù)合終點事件發(fā)生率仍達17.5%，ACAS[10]、CREST[11]等大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)研究表明CAS/CEA圍手術(shù)期卒中及死亡發(fā)生率＜6.7%，隨訪終點事件發(fā)生率CEA為7.9%，CAS為10.2%。因此，血管重建治療仍是無癥狀性頸動脈中重度狹窄的重要治療手段。且最新的2011年美國顱外段頸動脈和椎動脈狹窄診療指南更明確指出：無癥狀性頸動脈狹窄是否需進行血管重建治療，需要結(jié)合患者伴發(fā)疾病、預(yù)期壽命等因素，全面衡量風險與收益，嚴格選擇病例（Class I/Level C）。如果無癥狀性頸動脈狹窄程度超過70%，且圍手術(shù)期卒中、心肌梗死和死亡率較低時，建議實施CEA（Class IIa/Level A）。CAS可以作為CEA的候選措施（I/B）[6]。

本研究中，無癥狀頸動脈中重度（≥50%）狹窄患者發(fā)生死亡、卒中等臨床終點事件發(fā)生率與以上文獻（12.6%～18.5%）[7,11]相比，發(fā)生率稍高（強化藥物治療組17.5%，對照組34.8%）。因本研究中入組患者年齡大，平均年齡為74.3歲，而文獻中入組患者平均年齡為66歲，高齡可能使臨床終點事件發(fā)生率增多。此外，由于種族和地區(qū)差異，可能導(dǎo)致臨床終點事件發(fā)生率存在差別。本研究為單中心隊列研究，不可避免存在選擇偏倚及信息偏倚等因素，導(dǎo)致結(jié)果與文獻有所差異。

綜上所述，抗血小板、他汀、降壓、降糖、戒煙等綜合治療可明顯減少無癥狀性頸動脈中重度狹窄患者卒中、死亡等復(fù)合終點事件發(fā)生率。如果任一種藥物綜合治療措施執(zhí)行得不規(guī)范，都可能導(dǎo)致復(fù)合終點事件發(fā)生率升高，藥物綜合治療對于降低無癥狀性頸動脈中重度狹窄的患者的臨床終點事件發(fā)生具有重要意義。血管重建治療仍可考慮作為無癥狀性頸動脈中重度狹窄患者的有效治療及預(yù)防手段。

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