國產(chǎn)丙泊酚注射液用于臨床麻醉的有效性和安全性探討

黃 明，陳艷紅，孫瑩杰*，周 錦，張鐵錚

丙泊酚(Propofol，PRO)，即異丙酚，是一種新型靜脈麻醉藥，具有起效快、作用時間短、恢復迅速而平穩(wěn)的特點［1-2］。丙泊酚在改用脂質(zhì)乳劑后獲得成功，于20世紀80年代后期先后在歐洲和美國得到臨床應(yīng)用。近年來國產(chǎn)丙泊酚也已在臨床陸續(xù)應(yīng)用，本研究的目的是評價國產(chǎn)丙泊酚注射液用于臨床麻醉的有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 藥品 試驗藥:丙泊酚注射液，由海南愛科制藥有限公司生產(chǎn)，批號:111201，規(guī)格:50 mL∶1.0 g/支。對照藥:丙泊酚注射液(商品名:竟安)，由北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，批號:16EB0109，規(guī)格:50 mL∶1.0 g/支。

1.2 試驗分組 單中心、前瞻性、隨機、雙盲、平行陽性藥物對照分組研究。入選標準:年齡18～65歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)Ⅰ～Ⅱ級，80例全麻下行擇期手術(shù)的患者(肝臟手術(shù)、心臟外科、神經(jīng)外科除外，手術(shù)時間要求1 h以上)，按照隨機數(shù)字表法隨機分為2組:試驗組(A組)和對照組(B組)，各40例。所有患者術(shù)前肝腎功能均正常，既往無異常麻醉手術(shù)史。排除標準:有全麻禁忌證;已知對丙泊酚或其他本研究用藥過敏者;嚴重心、肺、肝、腎和代謝性疾病;有神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者;休克患者;嚴重脫水和電解質(zhì)紊亂;孕婦或產(chǎn)婦;懷疑有濫用麻醉性鎮(zhèn)痛藥物者;3個月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗者;目前長期使用催眠、鎮(zhèn)靜、精神藥物者;酒精濫用者;竇性心動過緩者(心率＜50次/min)。試驗方案經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，術(shù)前由患者本人簽署知情同意書。

1.3 研究方法 所有受試者不使用術(shù)前藥，入室后連接監(jiān)測儀，至少測定2次生命指征(SBP、MAP、DBP、HR、SpO2)作為基礎(chǔ)值。開放上肢靜脈，開始輸入乳酸林格液，速度10 mL/(kg·h)。由不參與臨床麻醉的研究藥物管理人員將研究藥物抽吸至50 mL注射器交給研究者，開啟靶控輸注泵(北京思路高)，設(shè)定血漿靶濃度3 μg/mL，至受試者意識喪失(即睫毛反射消失、呼之不應(yīng));然后靜脈注射維庫溴銨0.1 mg/kg或羅庫溴銨0.6 mg/kg以及芬太尼 2 μg/kg，2 min 后進行氣管插管，要求插管在10～30 s內(nèi)一次成功。插管成功后氣管導管與呼吸機連接，調(diào)節(jié)呼吸參數(shù)，維持EtCO2在35～40 mmHg，新鮮氣體流量2 L/min。如20 min后受試者仍無意識消失，則將靶深度調(diào)整到4 μg/mL，意識消失后仍調(diào)整到 3 μg/mL。靶控輸注瑞芬太尼效應(yīng)室靶濃度4～8 ng/mL和肌松藥維持麻醉。使用研究藥物期間維持通氣參數(shù)不變，不給予氧化亞氮和硬膜外腔阻滯。當研究藥物輸注完畢后，以全憑靜脈麻醉維持麻醉(避免使用咪唑安定)。麻醉誘導前靜注地塞米松10 mg，手術(shù)結(jié)束時給予恩丹西酮8 mg止吐。

在麻醉維持期間，當患者心率≥90次/min、收縮壓≥160 mmHg，增加瑞芬太尼靶濃度，如瑞芬太尼效應(yīng)室靶濃度達8 ng/mL已3 min，心率和血壓仍未下降，可靜脈注射艾司洛爾0.5 mg/kg或尼卡地平3 μg/kg，必要時重復;如果心率＜50次/min，收縮壓≤80 mmHg，減低瑞芬太尼效應(yīng)室靶濃度，必要時靜脈注射阿托品0.3 mg/次，麻黃堿6 mg/次，可重復給予。麻醉誘導后每5分鐘記錄血壓、心率、BIS及合并用藥。研究期間不用其他鎮(zhèn)靜藥。

1.4 觀察指標 觀察時間:開始輸注研究藥物后1 h。一般項目:年齡、性別、體重、身高、民族、ASA分級;血壓、心率、脈搏、血氧飽和度;現(xiàn)病史、過敏史等。療效指標:(1)意識消失后血漿3 μg/mL時BIS值;(2)麻醉維持期是否知曉;(3)意識喪失時間。安全性指標:(1)觀察試驗期間的最高和最低心率及血壓;(2)不良反應(yīng):注射痛、興奮多語、用藥后出現(xiàn)全身反應(yīng):如惡心、嘔吐、嗆咳等現(xiàn)象;(3)實驗室檢查指標(術(shù)后24 h以內(nèi)):復查血、尿常規(guī)。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料以±s表示，兩組同一時點指標比較采用兩樣本資料t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 治療前兩組年齡、身高、體重、性別、民族、ASA分級、過敏史、既往手術(shù)治療、合并疾病或癥狀、體格檢查、生命體征等比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 生命體征變化 試驗期間兩組最高心率、最低心率、最低血壓比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 全麻期間血流動力學變化(n=40，±s)

表1 全麻期間血流動力學變化(n=40，±s)

注:與對照組比較，*P＞0.05

組別 例數(shù) 最高心率(次/min)最低心率(次/min)最低收縮壓(mmHg)最低舒張壓(mmHg)最低平均動脈壓(mmHg)試驗組 40 84.86±11.60* 58.63±6.98* 91.78±9.51* 54.95±8.79* 66.76±8.54*對照組 40 85.28±11.72 57.35±6.68 90.38±9.58 53.29±8.77 65.26±8.84

2.3 療效分析 意識消失時間試驗組為(486.59±336.35)s，對照組為(461.69 ±281.17)s，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組間各時點BIS實測值比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見圖1。意識消失后血漿3 μg/mL時BIS值與時間的曲線下面積試驗組為2 450.13±334.40，對照組為2 511.58±344.76，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組麻醉術(shù)中知曉率為0。

2.4 合并輔助用藥情況 試驗組合并用藥例數(shù)少于對照組，兩組使用艾司洛爾或尼卡地平的例數(shù)及總劑量比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，兩組使用阿托品或麻黃堿例數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，試驗組例數(shù)少于對照組，但使用總量兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。

圖1 各時點BIS值歷時性變化注:*為輸注藥物后，#為意識喪失后

表2 輔助藥使用情況(例)

2.5 安全性分析 試驗組有23例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為57.5%;對照組有22例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為55.0%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為注射痛及興奮多語，其中試驗組注射痛發(fā)生率為50.0%，對照組為47.5%;試驗組興奮多語發(fā)生率為17.5%，對照組為20.0%;此外，試驗組還各有1例發(fā)生皮疹及惡心癥狀，但不良反應(yīng)均較輕微，停藥后均消失或緩解，各不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組給藥24 h后全身體格檢查、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等生化檢查均正常。

3 討論

丙泊酚具有高度的脂溶性，其劑型為脂肪乳。1989年最新上市的丙泊酚劑型為長鏈脂肪乳，其存在一定缺陷，如易于促使細菌生長［3］，長時間輸注后影響血脂代謝［4］，并有較高的注射痛發(fā)生率［5］。而丙泊酚的新劑型中長鏈脂肪乳注射液(竟安，費森尤斯卡比)不同程度地克服了上述缺點［6］。

BIS值作為反映受試者麻醉深度的量化指標，是評價丙泊酚藥效學的精確有效的技術(shù)手段［7］。100代表清醒狀態(tài)，0代表完全無腦電活動狀態(tài)。一般認為BIS值為85～100為清醒狀態(tài)，65～85為鎮(zhèn)靜狀態(tài)，40～65為麻醉狀態(tài)，低于40可能呈現(xiàn)暴發(fā)抑制。本試驗中，兩組意識喪失后血漿3 μg/mL時BIS均值比較差異無統(tǒng)計學意義。兩組意識喪失后血漿3 μg/mL時BIS值與時間的曲線下面積比較差異無統(tǒng)計學意義。對于另一組反映丙泊酚催眠效應(yīng)的指標，如意識喪失時間、麻醉術(shù)中知曉率，兩組間比較差異亦無統(tǒng)計學意義。因而證明試驗藥與對照藥相比療效相當。

在安全性方面，從輸注藥物開始后到試驗觀察結(jié)束時各時點，兩組間的最高心率、最低心率、最低血壓及各時點收縮壓、舒張壓及心率與不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義。不良反應(yīng)發(fā)生率與上市后的臨床報道基本一致［8］，說明試驗藥與對照藥安全性相當。

綜上所述，試驗藥國產(chǎn)丙泊酚注射液在臨床麻醉過程中使用，不論是在麻醉深度、意識喪失時間或是麻醉知曉率方面，均不劣于已上市的進口丙泊酚注射液(竟安)，且兩者安全性亦相當，醫(yī)生在臨床中可選擇使用。

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