2型糖尿病患者8-異前列腺素F2α水平與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的相關(guān)性研究

張名揚(yáng)，呂肖鋒，張星光，洛佩

·論著·

2型糖尿病患者8-異前列腺素F2α水平與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的相關(guān)性研究

張名揚(yáng)，呂肖鋒，張星光，洛佩

目的探討2型糖尿病患者尿中8-異前列腺素F2α水平(8-iso-PGF2α)與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)的相關(guān)性。方法選擇2型糖尿病患者129例，健康對(duì)照者20例(對(duì)照組)，分別檢測其血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿8-iso-PGF2α等指標(biāo)。并采用彩色高頻多普勒超聲診斷儀檢測患者頸動(dòng)脈IMT的水平，以IMT=0.9 mm為切點(diǎn)，將2型糖尿病患者分為頸動(dòng)脈IMT正常組(IMT＜0.9 mm)與IMT增厚組(IMT≥0.9 mm)。分析比較各組8-iso-PGF2α水平及各種生化指標(biāo)的水平并將其與IMT值進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果對(duì)照組、IMT正常組、IMT增厚組的8-iso-PGF2α水平分別為(356±137)、(507±167)、(1 342±323)pg/mmol肌酐，2型糖尿病患者尿中8-iso-PGF2α水平高于對(duì)照組，IMT增厚組的8-iso-PGF2α水平高于IMT正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。IMT水平與8-iso-PGF2α、HbA1c、LDL-C、TG及BMI呈正相關(guān)(P＜0.05)。結(jié)論2型糖尿病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平明顯增強(qiáng)，且與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。應(yīng)盡早針對(duì)高氧化應(yīng)激狀態(tài)進(jìn)行治療，降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)，減少心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。

糖尿病，2型;8-異前列腺素F2α;頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度;動(dòng)脈粥樣硬化

2 型糖尿病(type 2 diabetesmellitus，T2DM)患者大血管并發(fā)癥是致殘、致死的重要原因，動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)往往是大血管病變的病理改變基礎(chǔ)。頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)是目前用于評(píng)價(jià)早期動(dòng)脈粥樣硬化的重要指標(biāo)之一，可以反映動(dòng)脈粥樣硬化靶器官損傷程度［1］。8-異前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)作為近幾年發(fā)現(xiàn)的評(píng)價(jià)氧化應(yīng)激程度的最理想的生化指標(biāo)［2］，可以很好地提示糖尿病患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平。本研究通過分析2型糖尿病患者8-iso-PGF2α水平與頸動(dòng)脈IMT的關(guān)系，探討2型糖尿病患者高氧化應(yīng)激水平在動(dòng)脈粥樣硬化損傷中的重要作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2012年2—7月在北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者129例(頸動(dòng)脈IMT正常組63例、

頸動(dòng)脈IMT增厚組66例)，其中男67例，女62例，平均年齡(61±6)歲。2型糖尿病的診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，2型糖尿病病程＞3個(gè)月，糖化血紅蛋白(HbA1c)7%～15%;均無吸煙、酗酒史，排除高脂血癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥，無心、腦、腎等重要臟器損傷，無惡性腫瘤、自身免疫疾病、急慢性感染、血管炎等血管疾病。選擇同期來我院體檢中心體檢的健康對(duì)照者20例(對(duì)照組)，其中男12例，女8例，平均年齡(59±6)歲，均經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGGT)排除糖尿病，且無糖尿病及其他家族性遺傳病史。所有研究對(duì)象3個(gè)月內(nèi)未使用抗氧化藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集包括研究對(duì)象的性別、年齡、病程、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、肌酐(Cr)、HbA1c。BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2;HbA1c為我院內(nèi)分泌科實(shí)驗(yàn)室檢測，檢測儀器為美國Bio-Rad公司的DiaSTAT糖化血紅蛋白分析儀;其余生化指標(biāo)均為我院檢驗(yàn)科檢測，檢測儀器為美國Beckman公司的全自動(dòng)生化檢測儀Beckman-CX4。

1.2.2 頸動(dòng)脈IMT檢測采用美國GE公司VIVID 7彩色高頻多普勒超聲診斷儀，由同一名有經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師操作，正常頸動(dòng)脈縱斷掃描可顯示頸動(dòng)脈壁為兩條近乎平行的線樣強(qiáng)回聲，其間以薄層低回聲帶分開，其中內(nèi)側(cè)線樣強(qiáng)回聲代表內(nèi)膜與血流形成的界面，外側(cè)線樣強(qiáng)回聲代表管壁外膜與內(nèi)膜界面形成的界面，兩者之間的低水平回聲區(qū)域就代表動(dòng)脈中膜［4］。研究對(duì)象采用仰臥位，頸后墊檢查枕，頭后仰，暴露頸部，頭部偏向檢查對(duì)側(cè)，縱向探測頸總動(dòng)脈，選取頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端近分叉部1 cm、分叉部及頸內(nèi)動(dòng)脈起始部上方1 cm處三個(gè)部位后壁進(jìn)行測量，取雙側(cè)共六處測量的平均值為該研究對(duì)象的頸動(dòng)

脈IMT值［5］。根據(jù)《中國高血壓防治指南2010版》對(duì)靶器官損害的界定［6］，以IMT=0.9 mm為切點(diǎn)，IMT＜0.9 mm為頸動(dòng)脈IMT正常組，IMT≥0.9 mm為頸動(dòng)脈IMT增厚組。

1.2.3 8-iso-PGF2α檢測所有研究對(duì)象空腹留取晨尿2m l，-20℃低溫保存，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)方法檢測標(biāo)本中8-iso-PGF2α水平。試劑盒采用瑞士ENZO公司的8-iso-PGF2αEIA Kit試劑盒，儀器為美國Thermo scientific公司的Multiskan MK3型酶標(biāo)儀，嚴(yán)格按照試劑盒說明書檢測步驟進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。各項(xiàng)檢測數(shù)據(jù)均進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，計(jì)量資料以(±s)表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);三組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料的比較3組研究對(duì)象的年齡、性別、收縮壓、舒張壓、BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);頸動(dòng)脈IMT正常組與IMT增厚組的病程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，見表1)。

2.2 3組臨床觀察指標(biāo)的比較3組的HDL-C、LDL-C、TC、TG、HbA1c、IMT、8-iso-PGF2α水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。頸動(dòng)脈IMT正常組與IMT增厚組的HDL-C、LDL-C、TC、HbA1c、IMT及8-iso-PGF2α水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);IMT正常組與對(duì)照組的HDL-C、TG、HbA1c、8-iso-PGF2α比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);IMT增厚組與對(duì)照組的HDL-C、LDL-C、TC、TG、HbA1c、IMT及8-iso-PGF2α水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見表2)。2.3 IMT與各觀察指標(biāo)間的相關(guān)性分析頸動(dòng)脈IMT與8-iso-PGF2α、HbA1c、LDL-C、TG及BMI均具有相關(guān)性(r值分別為0.681、0.450、0.351、0.298、0.229，P＜0.05)，與病程也有相關(guān)性(r=0.187，P=0.034)，與HDL-C、TC無相關(guān)性。

表1 各組一般資料的比較Table1 Comparison of clinical data among the three groups

表2 各組觀察指標(biāo)的比較(±s)Table 2 Comparison of the observation indexes among the three groups

表2 各組觀察指標(biāo)的比較(±s)Table 2 Comparison of the observation indexes among the three groups

注:HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HbA1c=糖化血紅蛋白，8-iso-PGF2α=8-異前列腺素F2α;與對(duì)照組比較，*P＜0.05;與頸動(dòng)脈IMT正常組比較，△P＜0.05

組別例數(shù)HDL-C (mmol/L)LDL-C (mmol/L)TC (mmol/L)TG (mmol/L)HbA1c(%)IMT (mm) 8-iso-PGF2α(pg/mmol肌酐)對(duì)照組20 1.57±0.29 2.41±0.19 4.08±0.53 1.06±0.29 5.2±0.5 0.70±0.08 356±137頸動(dòng)脈IMT正常組63 1.23±0.31*2.66±0.87 4.35±1.06 1.42±0.89*8.6±1.4*0.72±0.07 507±167*頸動(dòng)脈IMT增厚組66 1.13±0.26＊△3.07±0.89＊△4.88±1.20＊△1.48±1.17*9.4±2.8＊△1.10±0.15＊△1 342±323＊△F 值18.338 6.516 6.593 4.425 22.687 206.650 230.954 P值0.000 0.002 0.002 0.014 0.000 0.000 0.000

3 討論

糖尿病是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍且發(fā)病更早，病變也更加嚴(yán)重［7］。動(dòng)脈粥樣硬化作為心血管疾病中最常見、最重要的一種，通常是各類嚴(yán)重心腦血管疾病的始動(dòng)環(huán)節(jié)。糖尿病患者體內(nèi)的高氧化應(yīng)激狀態(tài)，可能會(huì)導(dǎo)致或加重患者動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生，進(jìn)而產(chǎn)生各種心腦血管并發(fā)癥。

當(dāng)機(jī)體遭受有害刺激時(shí)，會(huì)產(chǎn)生過多的活性氧自由基，當(dāng)其氧化程度超出了機(jī)體對(duì)氧化物的清除能力，就會(huì)出現(xiàn)氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)的失衡，從而導(dǎo)致組織損傷，我們把這一過程叫做氧化應(yīng)激。8-iso-PGF2α是近年來新發(fā)現(xiàn)的具有生物學(xué)活性的擬前列腺素樣物質(zhì)，它是細(xì)胞生物膜上的花生四烯酸經(jīng)體內(nèi)自由基超氧化作用后產(chǎn)生的特異性產(chǎn)物，它在體液和組織中水平都非常穩(wěn)定，且不受食物中脂質(zhì)和藥物的影響，目前普遍認(rèn)為是判斷體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)水平和評(píng)價(jià)抗氧化劑療效的金標(biāo)準(zhǔn)［8］。目前氧化應(yīng)激與心血管疾病的關(guān)系越來越引起人們的關(guān)注，既往研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等患者體內(nèi)8-iso-PGF2α水平明顯升高，氧化應(yīng)激在心血管疾病發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用［9-10］。

本研究通過檢測不同程度動(dòng)脈粥樣硬化2型糖尿病患者體內(nèi)8-iso-PGF2α水平，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者體內(nèi)8-iso-PGF2α水平明顯升高，而且IMT增厚組即動(dòng)脈粥樣硬化損傷增強(qiáng)組的8-iso-PGF2α水平高于IMT正常組，IMT水平與8-iso-PGF2α水平呈正相關(guān)，說明氧化應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，2型糖尿病患者體內(nèi)存在高氧化應(yīng)激狀態(tài)，并且能加重動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。因?yàn)檠蓙y會(huì)對(duì)引起粥樣硬化起到重要作用，有研究表明高血脂也能使體內(nèi)8-iso-PGF2α水平明顯升高［11］，所以在本研究對(duì)象的選擇上排除了高脂血癥的人群，從而避免血脂紊亂對(duì)觀察造成影響。

氧化應(yīng)激是目前粥樣硬化研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，就目前研究成果來看，氧化應(yīng)激主要通過以下方面參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展:(1)超氧化作用如產(chǎn)生過量的氧化低密度脂蛋白(oxLDL)等脂質(zhì)過氧化物;(2)誘導(dǎo)血管促炎癥反應(yīng)基因的表達(dá)，增加炎性細(xì)胞的黏附，促進(jìn)局部炎性反應(yīng);(3)刺激組織因子、血小板活化因子等表達(dá)，增加血小板聚集，促進(jìn)血栓形成;(4)誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞增殖［12］。其中生成大量的oxLDL，進(jìn)而刺激巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞，被認(rèn)為是粥樣硬化病變中最重要的一步［13］。

在2型糖尿病患者體內(nèi)由于葡萄糖的自身氧化，蛋白質(zhì)的非酶糖化，多元醇通路及蛋白激酶C的激活，線粒體的氧化磷酸化，抗氧化系統(tǒng)能力減弱等多種原因的存在而導(dǎo)致高氧化應(yīng)激水平的產(chǎn)生［14］。既往研究顯示，氧化應(yīng)激與糖尿病小血管并發(fā)癥如糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變有密切關(guān)系［15］。本研究表明，2型糖尿病患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平還會(huì)顯著增加大血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。

綜上所述，2型糖尿病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平明顯升高，并且在糖尿病及其大血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。應(yīng)盡早在糖尿病患者中開展抗氧化治療，降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)，從而延緩糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展，改善患者的生活質(zhì)量。

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Correlation between 8-Iso-Prostaglandin F2αLevel and Carotid Arterial Intima-media Thickness in Patients w ith Type 2 Diabetes M ellitus

ZHANGMing-yang，LV Xiao-feng，ZHANG Xing-guang，et al.The Military General Hospital of Beijing，Beijing 100700，China

Objective To investigate the relationship between the urinary 8-iso-prostaglandin F2α(8-iso-PGF2α)level and carotid arterial intima-media thickness(IMT)in patients with type 2 diabetes(T2DM).M ethods Blood fat，glycosylated hemoglobin(HbA1c)and urinary 8-iso-PGF2αwere detected in 129 T2DM patients and 20 healthy people as controls，and the IMT levelwas detected by high frequency and color ultrasonography.The T2DM patientswere divided into normal IMT group(IMT＜0.9 mm)and higher IMT group(IMT≥0.9mm)according to the point of IMT=0.9mm.The correlation between level of8-iso-PGF2αand other blood index with IMTwere analyzed.Results The levels of8-iso-PGF2αin the control group，normal IMT group and higher IMT group were(356±137)，(507±167)and(1 342±323)(pg/mmol Cr)，the level of8-iso-PGF2αin T2DM patientswas significantly higher than that in the control group，and the level of8-iso-PGF2αin the higher IMT group were significantly higher than that in the normal IMT group(P＜0.01).Pearson analysis showed that the IMTwas positively correlated with the 8-iso-PGF2α，HbA1c，low density lipoprotein-cholesterol，triglyceride and body mass index(P＜0.05).Conclusion The level of oxidative stress increased significantly and itmay be involved in the atherosclerosis in T2DM patients.Therapy for oxidative stress should be established asearly as possible to reduce the incidence of atherosclerosis and vascular complications.

Diabetesmellitus，type2;8-iso-prostaglandin F2α;Carotid intima-media thickness;Atherosclerosis

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2013.01.015

2012-10-10;

2012-12-06)

(本文編輯:閆行敏)

100700北京市，北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科(注:張名揚(yáng)現(xiàn)為第三軍醫(yī)大學(xué)在讀碩士研究生)

呂肖鋒，100700北京市，北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科;

E-mail:neifenmike@126.com