唑來膦酸聯(lián)合甲羥孕酮治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效分析

羅麗華 冉瑞智 羅流芳 幸茂輝 張 倩

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見并發(fā)癥，我們采用唑來膦酸聯(lián)合甲羥孕酮治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例惡性腫瘤患者均為Ⅳ期，均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷，同時(shí)經(jīng)過ECT(骨掃描)、MRI、CT或X線等影像學(xué)檢查證實(shí)為骨轉(zhuǎn)移，并且伴有中度或以上骨痛。60例中男性40例，女性20例，年齡35～67歲，中位年齡54.8歲;肺癌30例，前列腺癌10例，乳腺癌20例。剔除標(biāo)準(zhǔn):①治療前接受過激素類藥物治療;②有高血壓、糖尿病和血栓病史;③接受腸內(nèi)、外高營(yíng)養(yǎng)治療(包括輸血及蛋白類生物制劑);④肝腎功能及血常規(guī)異常。60例隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，2組在性別、年齡、病情及病程方面均無顯著性差異。

1.2 方法

對(duì)照組單純給予唑來膦酸(南京制藥)4 mg、生理鹽水250 m l，靜脈滴注，時(shí)間至少30min，每3周給藥1次，連用2次。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用甲羥孕酮片500 mg，口服，每日2次，連用6周。

1.3 療效評(píng)定

觀察與唑來膦酸、甲羥孕酮有關(guān)的不良反應(yīng)，如發(fā)熱、水腫、血糖升高、陰道出血及深部靜脈血栓形成等。治療前及治療中每周測(cè)1次體重，并記錄每日進(jìn)食量。每周至少查1次血常規(guī)及1次肝腎功能、血漿白蛋白及血糖。

1.3.1 止痛療效評(píng)價(jià) 按WHO疼痛程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)劃分為0級(jí):無疼痛;Ⅰ級(jí)(輕度):略有疼痛，患者可以耐受，對(duì)正常生活無影響;Ⅱ級(jí)(中度):疼痛顯著，不可以忍受，需要服用鎮(zhèn)痛藥物，正常生活和睡眠受影響;Ⅲ級(jí)(重度):疼痛劇烈，不可以耐受，需要服用鎮(zhèn)痛藥物，正常生活和睡眠受到嚴(yán)重影響，伴有植物神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)或出現(xiàn)被動(dòng)體位。止痛評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(CR):治療后完全無痛;部分緩解(PR):疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活;輕度緩解(MR):疼痛較給藥前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾;無效(NR):與治療前比較無減輕［1］。

1.3.2 厭食及體重 厭食的改善以進(jìn)食量為標(biāo)準(zhǔn)，治療后食量較治療前增加50%以上為增加，治療后食量增加不足50%，但超過25%為穩(wěn)定，治療后食量增加不足25%或無增加或減少均為無效。體重:治療后較治療前體重增加或減少1 kg者為增加或減少，增加或減少未超過1 kg者為穩(wěn)定。

1.3.3 卡氏評(píng)分 以Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為指標(biāo)，治療結(jié)束后較治療前上升≥10分為增加，下降≥10分為下降，變化在10分以內(nèi)為穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 止痛效果

對(duì)照組止痛效果總有效率為66.7%，治療組止痛總有效率為 93.3%，2 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2=5.10，P ＜0.05，見表1。

治療后7天，疼痛緩解率治療組為76.7%，對(duì)照組為56.7%，治療組較對(duì)照組緩解率高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P=0.17。治療后14天，2組疼痛緩解率分別為83.3%和56.7%，認(rèn)為加用甲羥孕酮可明顯縮短疼痛緩解時(shí)間，統(tǒng)計(jì)學(xué)比較有顯著差異，P ＜0.05。見表2。

表1 2組治療后止痛療效情況(例，%)

表2 2組在治療后7天和14天疼痛緩解率比較(例，%)

2.2 食量和體重

比較2組治療前后食量及體重的變化，唑來膦酸加用甲羥孕酮在改善食量及體重方面的效果明顯優(yōu)于單純唑來膦酸組，統(tǒng)計(jì)學(xué)比較有顯著差異(P＜0.05)，見表3。

表3 2組治療后食量及體重的變化(例，%)

2.3 卡氏評(píng)分

比較2組治療前后卡氏評(píng)分的變化，唑來膦酸加用甲羥孕酮對(duì)卡氏評(píng)分的增加明顯優(yōu)于單純唑來膦酸組，統(tǒng)計(jì)學(xué)比較有顯著差異(χ2=6.90，P ＜0.01)，見表4。

表4 2組治療后卡氏評(píng)分情況(例，%)

2.4 血漿白蛋白及血紅蛋白

治療后血漿白蛋白較治療前平均增加治療組為(1.3±2.8)，對(duì)照組為(－10.2 ±11.8);血紅蛋白平均增加治療組為(－2.7±11.4)，對(duì)照組為(－2.1 ±3.3)?？梢娺騺盱⑺峒佑眉琢u孕酮治療后血漿白蛋白及血紅蛋白的增加效果明顯優(yōu)于單純唑來膦酸組，顯示出甲羥孕酮的蛋白同化作用，統(tǒng)計(jì)學(xué)比較有顯著差異(χ2=12.0，P ＜0.05)。

2.5 不良反應(yīng)

全組60例中，不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度，主要包括低熱、骨痛一過性加重、輕度下肢水腫、輕度血糖升高，均未行特殊處理，自行緩解。

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，病變以溶骨性破壞為主，主要表現(xiàn)為骨痛、活動(dòng)受限、高鈣血癥、脊髓壓迫及病理性骨折等［2］。一般認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移癌引起疼痛的機(jī)制為:①浸潤(rùn)至骨膜及周圍組織;②惡性腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞分泌的體液因子刺激破骨細(xì)胞，使溶骨過程增強(qiáng)，破壞了骨吸收與骨形成之間的平衡，造成骨破壞;③腫瘤細(xì)胞或附近炎癥細(xì)胞分泌前列腺素、白介素-1、腫瘤壞死因子等至痛性遞質(zhì)，刺激末梢神經(jīng)，從而增加了機(jī)體對(duì)痛覺刺激的敏感性。如何減輕骨轉(zhuǎn)移癌引起的疼痛，提高患者的生活質(zhì)量是近年來的研究熱點(diǎn)。

雙磷酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移引起的骨質(zhì)破壞及惡性腫瘤引起的高鈣血癥已有10余年歷史，其中唑來膦酸是第三代雙磷酸鹽類骨吸收抑制劑，通過抑制甲醛戊酸生物合成通路及焦磷酸法尼酯合成酶的活性，來抑制破骨細(xì)胞活性和過量的骨吸收，減少其對(duì)骨質(zhì)的破壞。同時(shí)唑來膦酸可減少和抑制腫瘤細(xì)胞釋放的各種細(xì)胞因子(如IL-6、腫瘤壞死因子等)，減少骨骼中鈣的釋放，降低血清鈣濃度，從而減輕骨破壞，緩解骨痛癥狀。因此，唑來膦酸作為目前藥理活性最強(qiáng)的1種雙磷酸鹽，被首個(gè)批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌等腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療［3］。

醋酸甲羥孕酮屬于人工合成孕激素中的17A-羥孕酮類，抑制下丘腦-垂體系統(tǒng)和轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜。由于合成類孕激素的不同來源，在發(fā)揮孕激素作用的同時(shí)，還可以表現(xiàn)出其他甾體激素樣的作用，特別是長(zhǎng)期使用或大量使用時(shí)，17A-羥孕酮類可以有抗雄激素和糖皮質(zhì)激素樣作用［4］。大量的臨床研究表明，大劑量甲羥孕酮對(duì)非激素敏感性腫瘤患者不僅能改善食欲和增加體重，促進(jìn)蛋白同化，使機(jī)體組織成份特別是脂肪組織實(shí)質(zhì)性增加，導(dǎo)致基礎(chǔ)體力、蛋白質(zhì)、熱量及鈉攝取增加，維持正氮平衡(惡性腫瘤大多數(shù)呈負(fù)氮平衡)［5］;還能減輕癌痛，降低化療藥物對(duì)骨髓及胃腸道的毒副作用，全面提高化療期癌癥患者的生活質(zhì)量及對(duì)化療的耐受性。本臨床觀察結(jié)果與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)［6］報(bào)道一致，同時(shí)血漿蛋白水平客觀指標(biāo)增加治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，顯示出甲羥孕酮骨髓保護(hù)作用。其機(jī)制可能為大劑量MPA抑制多能前體細(xì)胞的分裂活動(dòng)和分化成相應(yīng)細(xì)胞的過程，抑制造血干細(xì)胞的有絲分裂活性，使干細(xì)胞處于 G0期，保護(hù)分化中粒細(xì)胞及紅細(xì)胞的前體細(xì)胞免受化療藥物的攻擊，同時(shí)起到動(dòng)員骨髓儲(chǔ)存池粒細(xì)胞到外周血的作用［7］。

因此唑來膦酸聯(lián)合甲羥孕酮治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移療效肯定，臨床獲益較大，副作用少，使用方便，值得進(jìn)一步研究推廣。

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