派特靈治療子宮頸錐切術(shù)及子宮切除術(shù)后高危型人乳頭瘤病毒感染的療效評(píng)價(jià)

樊寶劍，王剛?cè)A，王金蓮，尹立立，范澤軍

在婦科惡性腫瘤發(fā)病率中宮頸癌居于第二位［1］，對(duì)廣大婦女的身心健康造成嚴(yán)重影響。有關(guān)研究證實(shí)宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸鱗狀細(xì)胞癌與人乳頭瘤病毒（HPV）感染關(guān)系密切［2］。很多患者在因?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變或?qū)m頸癌行子宮頸錐切術(shù)或子宮切除術(shù)后復(fù)查仍存高危型人乳頭瘤病毒感染，預(yù)防術(shù)后發(fā)生子宮頸病變或陰道斷端病變是有效治療高危型人乳頭瘤病毒感染。重組干擾素α-2b陰道泡騰膠囊（辛復(fù)寧）是抗病毒藥物，對(duì)于治療高危型人乳頭瘤病毒感染有一定療效。派特靈為中藥制劑，主要成分：金銀花、苦參、蛇床子、大青葉、鴉膽子、露蜂房等十八味中藥，抗病毒感染有一定療效。本研究應(yīng)用中藥派特靈與辛復(fù)寧對(duì)比治療高危型人乳頭瘤病毒感染，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月～2014年12月在大連市友誼醫(yī)院診治的患者58例因?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變或?qū)m頸癌行宮頸冷刀錐切術(shù)或全子宮、次廣泛及廣泛性全子宮切除術(shù)，術(shù)后6個(gè)月復(fù)查均存在高危型人乳頭瘤病毒感染。所有患者宮頸或陰道斷端液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果為未見(jiàn)惡性細(xì)胞。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫功能低下，急性生殖泌尿道炎癥，組織病理學(xué)檢查的患者。將上述患者隨機(jī)分成觀察組（派特靈）30例，對(duì)照組（辛復(fù)寧）28例，所有患者在用藥前均向其詳細(xì)交代病情、治療必要性和可選擇的用藥方式，入組時(shí)均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 高危型人乳頭瘤病毒檢測(cè) HC2HPV DNA檢測(cè)是美國(guó)馬里蘭州的分子診斷公司推出的第二代雜交捕獲技術(shù)，它利用分子生物學(xué)技術(shù)在分子（DNA）水平直接檢測(cè)高危型人乳頭瘤病毒。

1.2.2 治療方法 派特靈由北京派特博恩生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司生產(chǎn)，30 ml/瓶；辛復(fù)寧由上海華新生物高技術(shù)有限公司生產(chǎn)，每粒含80萬(wàn)單位重組人干擾素α-2b。觀察組由經(jīng)培訓(xùn)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行給藥，辛復(fù)寧1粒置于后穹窿處或陰道斷端，用探針將浸有派特靈的無(wú)菌紗布置于后穹窿處或陰道斷端，覆蓋辛復(fù)寧，并與后穹窿或陰道斷端充分接觸，約4 h后取出紗布。派特靈每天1次，連用3天后停用4天，共6個(gè)療程。對(duì)照組于睡前清潔外陰后將1粒辛復(fù)寧置于后穹窿或陰道斷端，每天1次，10天為一個(gè)療程，共6個(gè)療程。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均在治療結(jié)束后6個(gè)月行HC2HPV DNA檢測(cè)，＜1.0提示轉(zhuǎn)陰，≥1.0提示陽(yáng)性，治療無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)均用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察組高危型人乳頭瘤病毒檢測(cè)轉(zhuǎn)陰者23例，轉(zhuǎn)陰率為76.7%（23/30），對(duì)照組轉(zhuǎn)陰者13例，轉(zhuǎn)陰率為46.4%（13/28），觀察組高危型人乳頭瘤病毒檢測(cè)轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者在治療過(guò)程中觀察組有1位患者出現(xiàn)發(fā)熱，給予退熱、補(bǔ)液等對(duì)癥治療，癥狀消失后繼續(xù)按原方案治療，對(duì)照組有1位患者初次用藥后出現(xiàn)輕微腰腹酸痛，停藥后自行消失。

3 討論

宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌的患者行子宮頸錐切術(shù)及子宮切除術(shù)后人乳頭瘤病毒感染轉(zhuǎn)陰效果已經(jīng)得到廣泛肯定，但仍有部分患者未能及時(shí)轉(zhuǎn)陰，并不能完全消除宮頸或陰道斷端繼續(xù)感染高危型人乳頭瘤病毒。有研究[3]通過(guò)隨訪對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行了分析，結(jié)果提示年齡、受教育程度、產(chǎn)次、病情、累及腺體和術(shù)后抗炎藥對(duì)轉(zhuǎn)陰的影響均不顯著，而術(shù)后性生活是影響轉(zhuǎn)陰的可能性危險(xiǎn)因素。若宮頸或陰道斷端高危型人乳頭瘤病毒感染持續(xù)存在，在術(shù)后數(shù)年內(nèi)容易進(jìn)展為宮頸或陰道斷端上皮內(nèi)瘤變[4]甚至宮頸癌。預(yù)防術(shù)后宮頸或陰道斷端上皮內(nèi)瘤變發(fā)生的重要措施是做好術(shù)后復(fù)查并進(jìn)行切實(shí)有效的抗病毒治療，因此對(duì)術(shù)后仍然存在高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染的患者采取有效的藥物治療是很有必要的。

從正常宮頸組織到經(jīng)過(guò)宮頸上皮低度內(nèi)瘤變、宮頸上皮高度內(nèi)瘤變，最后進(jìn)一步發(fā)展到宮頸癌。病變?cè)絿?yán)重，跟高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）的感染率越高。隨著高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染與宮頸病變及宮頸癌的相關(guān)性研究逐步深入，病毒負(fù)荷量增加與宮頸癌前病變和宮頸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是否成正比還不明確。張文瓔等[5]的研究顯示檢測(cè)高危型HPV能很好地區(qū)分病變宮頸和正常宮頸，而高危型HPV病毒負(fù)荷量與宮頸病變嚴(yán)重程度關(guān)系不密切，能否作為宮頸病變嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)指標(biāo)有待進(jìn)一步研究。楊亮亮等[6]的研究顯示高危型HPV病毒負(fù)荷量與宮頸病變程度的關(guān)系不明顯。雖然病毒負(fù)荷量與宮頸癌前病變和宮頸癌發(fā)病相關(guān)性仍需要進(jìn)一步研究，但是人乳頭瘤病毒負(fù)荷量檢測(cè)在宮頸癌篩查具有重要參考意義。

干擾素具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫功能等作用，抗病毒的作用主要是通過(guò)與宿主細(xì)胞表面干擾素受體相結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)2-5A合成酶、蛋白激酶、磷酸二酯酶等抗病毒蛋白，阻止病毒蛋白質(zhì)的合成、抑制病毒核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[7]。多重免疫調(diào)節(jié)作用可表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的功能、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用、增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特異性等，促進(jìn)機(jī)體的免疫監(jiān)視、免疫防護(hù)和免疫自穩(wěn)功能。辛復(fù)寧為重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊，更易使干擾素均勻分布在后穹窿或陰道斷端，這樣可以減少干擾素全身用藥帶來(lái)的副反應(yīng)，如發(fā)熱、全身肌肉酸痛等不良反應(yīng)。

派特靈的主要成分：苦參、金銀花、大青葉、蛇床子、鴉膽子、露蜂房等十八味中藥。主要功效為祛風(fēng)除濕、清熱解毒、祛腐生新，同有抗腫瘤、抗病原微生物之作用。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所鄭家潤(rùn)教授以人皮膚上皮角質(zhì)形成細(xì)胞HaCaT株及人表皮癌細(xì)胞A431株來(lái)代替乳頭瘤細(xì)胞進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)論：①細(xì)胞毒性作用：派特靈可通過(guò)細(xì)胞毒性作用抑制瘤體細(xì)胞增殖，引起瘤體細(xì)胞的壞死、脫落。②剝脫作用：個(gè)別藥物的剝脫作用，能增強(qiáng)對(duì)瘤體細(xì)胞的破壞，在破壞細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)細(xì)胞內(nèi)生存的人乳頭瘤病毒病原體亦起到殺滅和抑制作用。陳銳等[8]探討派特靈治療宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）1、2級(jí)的療效。在派特靈治療組中，69例（86.3%）CIN轉(zhuǎn)陰，在對(duì)照組中有13例（32.5%）CIN轉(zhuǎn)陰。兩組治療CIN的有效性相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。應(yīng)用派特靈治療后，觀察組中有55例（78.6%）HPV高危亞型轉(zhuǎn)為陰性，而在對(duì)照組中只有14例（38.9%）HPV高危亞型轉(zhuǎn)陰，兩組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。本研究為了驗(yàn)證派特靈在治療高危型人乳頭瘤病毒的療效，將派特靈與辛復(fù)寧組進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果表明派特靈在治療高危型人乳頭瘤病毒的療效好于辛復(fù)寧，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），并未見(jiàn)明顯副反應(yīng)，派特靈治療子宮頸錐切術(shù)及子宮切除術(shù)后高危型人乳頭瘤病毒感染具有顯著優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣應(yīng)用。