2012年10大心血管藥物

儲(chǔ)昱華

2012年10大心血管藥物中有4個(gè)在過(guò)去兩年里失去了專利保護(hù)，而余下的絕大多數(shù)將在2016年前失去專利獨(dú)占權(quán)，只有默沙東的葆至能的專利至2017年。

多年來(lái)，心血管藥物一直是銷售之王。全球歷史上最暢銷的藥物——輝瑞的立普妥就是個(gè)降血脂藥。

Evaluate Pharma在其報(bào)告《WorldPreview 2018》中稱，2011年降壓藥物和降血脂藥物的總銷售額超過(guò)700億美元。這個(gè)數(shù)值將這兩類藥的銷售推向巔峰。那一年，僅降壓藥的銷售額就超過(guò)了400億美元，是銷售額第二大的治療領(lǐng)域，僅次于腫瘤藥物的644億美元。

但是，很多暢銷心血管藥物已經(jīng)上市很長(zhǎng)時(shí)間，現(xiàn)在專利已過(guò)期，仿制藥蠶食了大部分市場(chǎng)。前面提到的立普妥，去年銷售額下降了幾乎60%。不過(guò)盡管如此，立普妥還是位于2012年10大心血管藥物的第3位，彰顯著它曾經(jīng)的輝煌。另外，2012年10大心血管藥物中有4個(gè)在過(guò)去兩年里已經(jīng)失去了專利保護(hù)，而余下的絕大多數(shù)將在2016年前失去專利獨(dú)占權(quán)，只有默沙東的葆至能的專利至2017年。

這10大心血管藥物2012年銷售額總計(jì)286.44億美元，比2011年的銷售總額372.71億美元下降了23%。

可定——阿斯利康

可定仍舊是心血管藥物之王，不過(guò)它能稱王的時(shí)間越來(lái)越短To這個(gè)降膽固醇重磅炸彈在加拿大已經(jīng)面臨仿制藥的挑戰(zhàn)，雖然近期達(dá)成專利和解，但它在該國(guó)的專利只維持到2016年5月。最近，阿斯利康與阿特維斯以及Egis達(dá)成協(xié)議，允許這兩家公司在可定失去兒科獨(dú)占權(quán)前67天開始生產(chǎn)可定的仿制藥。

2012年可定在美國(guó)的銷售額同比增長(zhǎng)3%，為31.64億美元，但在全球其他地區(qū)則下降了9%，為30.89億美元。而今年第一季度，可定的全球銷售額下降了11%，在美國(guó)市場(chǎng)也下降了1%。銷量下降的一個(gè)原因是可定長(zhǎng)期的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手輝瑞的立普妥在美國(guó)失去了專利保護(hù)，導(dǎo)致廉價(jià)的仿制藥充斥全球市場(chǎng)。

阿斯利康曾經(jīng)希望通過(guò)研究證明可定的表現(xiàn)優(yōu)于立普妥。但是，雖然SATURN研究顯示可定在降低膽固醇方面優(yōu)于立普妥，但在阿斯利康關(guān)注的防止動(dòng)脈阻塞方面，并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。

代文——諾華

有時(shí)候，制藥公司還要靠運(yùn)氣，比如諾華的代文。雖然代文在美國(guó)的專利已經(jīng)在去年9月到期，但是擁有這個(gè)降壓藥獨(dú)家仿制權(quán)的蘭伯西實(shí)驗(yàn)室卻無(wú)法獲得美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。這客觀上幫助諾華在今年一季度實(shí)現(xiàn)利潤(rùn)增長(zhǎng)。

代文的仿制藥組合已經(jīng)上市，但諾華最近稱單方的仿制藥要到今年第三季度才可能在市場(chǎng)上出現(xiàn)。諾華預(yù)測(cè)，仿制藥上市之后，今年代文在美國(guó)的銷售額將下降15億美元。雖然仿制藥上市推遲，但仍然會(huì)有影響。不過(guò)，如果諾華能夠保持代文的年銷售額在30億美元，明年代文仍舊可以躋身全球最暢銷的10大心血管藥物。

立普妥——輝瑞

立普妥名列全球心血管藥物的第3名，這是件讓人傷心的事。這個(gè)藥物曾經(jīng)占據(jù)了全球心血管藥物銷售額的頭把交椅，現(xiàn)在專利過(guò)期的后果已為世人所知。當(dāng)然，即便如此，銷售額下降將近60%還是令人難以置信，這也是該公司2012年全球收入下降6%，美國(guó)收入下降14%的關(guān)鍵原因。當(dāng)然，立普妥仍舊是輝瑞公司最暢銷的5個(gè)藥品之一，對(duì)全球醫(yī)藥行業(yè)的影響深刻。

專利過(guò)期的損失如此巨大，輝瑞的CEO Ian Read不得不對(duì)公司進(jìn)行重組。去年Read同意以118.5億美元將該公司的營(yíng)養(yǎng)品業(yè)務(wù)出售給雀巢。65年歷史的動(dòng)物保健業(yè)務(wù)也在今年2月分拆成立Zoetis。

益適純——默沙東

益適純之前并不是默沙東的搖錢樹，不過(guò)這并不意味著它不會(huì)成為該公司的暢銷藥。2007年，益適純和它的姐妹產(chǎn)品葆至能的銷售額合計(jì)約50億美元。2012年，益適純的銷售額為43億美元。

臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在防止動(dòng)脈阻塞上，益適純遜于艾伯維的諾之平。葆至能、益適純和他汀類藥物舒降之的復(fù)方制劑，也被證明并不比單用舒降之更有效?，F(xiàn)在，默沙東開展的IMPROVE-IT研究，對(duì)葆至能和舒降之進(jìn)行頭對(duì)頭研究，希望能夠證明葆至能這個(gè)復(fù)方藥的益處，徹底平息對(duì)葆至能的質(zhì)疑。

默沙東不會(huì)放棄進(jìn)一步擴(kuò)展益適純的應(yīng)用。該公司的另一個(gè)益適純和他汀類藥物L(fēng)iptruzet（立普妥的仿制版本）復(fù)方已經(jīng)在本月初獲得了FDA的批準(zhǔn)。該批準(zhǔn)一宣布，立即遭到批評(píng)，稱Liptruzet對(duì)心血管并沒(méi)有好處，包括不能降低受試者發(fā)展成心臟病的機(jī)率。但FDA堅(jiān)持認(rèn)為該復(fù)方藥物成功降低了1氐密度脂蛋白（LDL）的水平，因而降低了患心血管病的風(fēng)險(xiǎn)，這足夠支持該藥上市。

奧美沙坦——第一三共

FDA對(duì)于第一三共的奧美沙坦一點(diǎn)小質(zhì)疑并不能阻擋其保持重磅藥地位。雖然2012年奧美沙坦的銷售額有所下降，但是仍舊是血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類的領(lǐng)軍藥物之一，同類藥物還包括諾華的代文。

2010年，有關(guān)ARB類藥物風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)疑被提出，但是FDA的后續(xù)研究澄清了這些質(zhì)疑。FDA還主持了特別針對(duì)奧美沙坦的安全性評(píng)估，評(píng)估該藥物是否會(huì)增加糖尿病患者心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，奧美沙坦所帶來(lái)的益處超過(guò)了潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

奧美沙坦的專利要到2016年才會(huì)過(guò)期，但是第一三共已經(jīng)感受到了來(lái)自仿制藥公司的競(jìng)爭(zhēng)。邁蘭已經(jīng)獲得了這個(gè)重磅藥專利過(guò)期后頭180天的獨(dú)家仿制權(quán)。

這兩家公司未來(lái)要面對(duì)的競(jìng)爭(zhēng)比想象中的要激烈。2012年11月，奧貝泰克向一美國(guó)法院申訴，稱該公司的奧美沙坦仿制藥沒(méi)有侵犯專利。該公司稱，一旦認(rèn)定為不侵犯專利，他將可以更快地與邁蘭就此競(jìng)爭(zhēng)。但是奧貝泰克的藥物還沒(méi)有獲得FDA的批準(zhǔn)。

美卡素——勃林格殷格翰

勃林格殷格翰的高血壓藥物美卡素銷售依然強(qiáng)勁，不過(guò)這個(gè)公司同樣也面臨專利過(guò)期對(duì)重磅藥物的打擊。

這個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)經(jīng)歷了不少風(fēng)浪。2010年的一項(xiàng)分析稱，諸如美卡素這類ARB藥物會(huì)增加罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，但FDA一年后經(jīng)過(guò)自己的隨訪研究取消了對(duì)此的質(zhì)疑。去年勃林格殷格翰與美國(guó)司法部就4個(gè)藥物花費(fèi)9500萬(wàn)美元達(dá)成和解，美卡素是其中之一，當(dāng)然9500萬(wàn)美元相對(duì)于這些藥物的銷售額是相當(dāng)小的數(shù)額。美國(guó)當(dāng)局稱勃林格殷格翰不僅推廣這些藥物用于未獲批的適應(yīng)證，比如美卡素用于早期糖尿病腎病，而且還為獲得處方以不同形式給予醫(yī)生回扣。

這個(gè)產(chǎn)品銷售情況仍然非常不錯(cuò)。勃林格殷格翰稱，美卡素和呼吸病藥物沐舒坦共同推動(dòng)該公司2012年在中國(guó)的銷售額增長(zhǎng)了32%。

Avapro——賽諾菲

2012年3月Avapro失去專利保護(hù)后，為賽諾菲和施貴寶兩家公司合并銷售額損失超過(guò)8億美元。

這兩家公司合作的另一個(gè)藥物——抗血栓藥波立維去年也失去了專利保護(hù)。雙重打擊極大地影響了這兩家公司的銷售額和利潤(rùn)。看到了這兩個(gè)藥物慘淡的前景，施貴寶去年把Avapro和波立維的權(quán)益歸還給了賽諾菲。畢竟兩家公司曾共同投入了時(shí)間、金錢和其他資源推廣藥物。

現(xiàn)在兩家公司正在采用不同的方法來(lái)處理專利過(guò)期后的損失。當(dāng)然，兩家都采取了裁員的方法。但是賽諾菲的多元化經(jīng)營(yíng)以及超級(jí)重磅炸彈來(lái)得時(shí)還是可以值得依靠的。該公司的魏巴赫預(yù)測(cè)公司今后專利懸崖的影響會(huì)減少，投資者在今年第二季度可以看到公司收入預(yù)期的增長(zhǎng)。施貴寶則損失慘重，今年一季度收入和利潤(rùn)分別下降了27%和44%，其中很大一部分原因是Avapro的銷售額下降。不過(guò)施貴寶還是有一些新藥的，該公司寄希望于抗凝藥艾樂(lè)妥，雖然這個(gè)華法林的替代品銷量還不是非常高，但極有可能成為類似于波立維和Avapro的重磅炸彈級(jí)藥物。

葆至能——默沙東

默沙東的這個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化藥物的療效長(zhǎng)期以來(lái)—直受到質(zhì)疑。葆至能是該公司另外兩個(gè)藥物—_益適純和他汀類藥物舒降之的復(fù)方，用于降低低密度脂蛋白。

ENHANCE試驗(yàn)比較了葆至能和舒降之的療效，但默沙東一再地推遲試驗(yàn)結(jié)果的公布，并設(shè)法改變?cè)囼?yàn)的主要終點(diǎn)——?jiǎng)用}粥樣硬化的程度。最后，試驗(yàn)結(jié)果表明，葆至能在防治動(dòng)脈粥樣硬化上療效并不優(yōu)于他汀類藥物。該研究推遲公布結(jié)果使得專家們對(duì)研究提出質(zhì)疑，心臟病專家就葆至能的療效展開爭(zhēng)論，股東們就此起訴，當(dāng)然葆至能的銷量也受到影響而下降。今年2月，默沙東同意支付6.88億美元來(lái)了結(jié)—直困擾它的股東訴訟。

現(xiàn)在，默沙東寄希望于最近的IMPROVE-IT試驗(yàn)，希望能得到更好的結(jié)果。該研究也是比較葆至能和舒降之的療效，將分析與單獨(dú)使用他汀類藥物舒降之相比，葆至能是否可以降低心臟病發(fā)作、中風(fēng)、心血管相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。該研究由超過(guò)18000名患者參加，至2014年9月完成。

必洛斯——武田制藥

關(guān)于降壓藥必洛斯沒(méi)有太多可說(shuō)的，它—直是武田的暢銷藥。武田的另一個(gè)重要藥物是2型糖尿病藥物艾可拓，占了該公司美國(guó)銷售額的一半以上和全球銷售額的18%，但今年8月專利就要到期。

必洛斯已經(jīng)失去了專利保護(hù)，武田看到了結(jié)果。截至3月31日這個(gè)財(cái)年必洛斯的銷售額比去年同期下降了22%。由于兩個(gè)重磅藥都受到仿制藥的圍攻，武田已經(jīng)在美國(guó)和歐洲裁員2800名，以保持公司利潤(rùn)率，同時(shí)設(shè)法尋求替代產(chǎn)品。

武田的新高管，包括山田忠孝，正設(shè)法重振公司的研發(fā)項(xiàng)目。最近糖尿病藥物alogliptin獲得FDA的批準(zhǔn)。此外，作為多元化戰(zhàn)略的一部分，該公司于2011年收購(gòu)了瑞典制藥公司奈科明，將市場(chǎng)從日本和美國(guó)擴(kuò)展到歐洲以及新興市場(chǎng)。

全可利——愛(ài)可泰隆

愛(ài)可泰隆是家典型的“只會(huì)一招”的小公司，但是其他公司很難復(fù)制該公司的經(jīng)營(yíng)模式。這家公司的“招”是全可利，治療肺動(dòng)脈高壓（PAH）的重磅藥，去年占該公司總收入的87%，將于2015年專利到期。

現(xiàn)在愛(ài)可泰隆有一個(gè)全可利的繼任者：Macitentan，又叫0psumit，也是PAH治療藥物，在臨床研究中取得了良好的結(jié)果，該公司寄希望于這個(gè)新藥的獲批。

事實(shí)上，在加拿大全可利已經(jīng)面臨了仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)，去年銷售額也已經(jīng)下滑。不過(guò)，這家瑞士公司相信，該公司與PAH領(lǐng)域?qū)＜业牧己藐P(guān)系以及患者的忠誠(chéng)度可以使其對(duì)抗仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)，但這很可能只是一廂情愿。該公司現(xiàn)在是兩面下注，以防萬(wàn)一。最近，愛(ài)可泰隆起訴仿制藥生產(chǎn)商奧貝泰克和Roxane Laboratories，并拒絕向它們提供全可利樣品愛(ài)可泰隆認(rèn)為，它可以選擇和誰(shuí)做生意。然而，美國(guó)聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（FTC）并不這樣認(rèn)為，該機(jī)構(gòu)認(rèn)為這種行為是反競(jìng)爭(zhēng)的，并支持仿制藥廠。