基于腸道菌群探討健脾益胃法干預(yù)胃癌化療后的新視角

陳明

吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部 吉林 長(zhǎng)春 130000

胃癌是一種起源于胃上皮組織的高轉(zhuǎn)移惡性腫瘤[1]。胃癌的發(fā)病率居全球第五位，死亡率居全球第三位。近年來，胃癌的發(fā)病率和死亡率呈迅速上升趨勢(shì)，亞洲地區(qū)發(fā)病率也明顯升高[2]。研究表明，腸道微生態(tài)對(duì)胃癌的發(fā)生發(fā)展具有重要的影響。當(dāng)胃內(nèi)出現(xiàn)惡性腫瘤后，胃腸道微生態(tài)環(huán)境發(fā)生變化，菌株的正常組合可以轉(zhuǎn)化為致病狀態(tài)，刺激腸道黏膜，惡性腫瘤的快速生長(zhǎng)降低了黏膜屏障的營(yíng)養(yǎng)水平，加重腸黏膜損傷和絨毛萎縮，影響營(yíng)養(yǎng)物的吸收和利用[3]。化療治療后厭氧菌數(shù)量及微生物多樣性的減少會(huì)增加腸道通透性，造成腸道生物屏障減弱，腸黏膜受損。中醫(yī)脾胃學(xué)說與腸道菌群功能相近，因此，運(yùn)用中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)調(diào)控腸道菌群，能提高胃癌患者的臨床療效，為其化療保駕護(hù)航。

1 胃癌與腸道菌群的免疫學(xué)機(jī)制

1.1 胃腸道黏膜屏障受損

腸道微生物有助于維持完整的胃腸屏障，屏障的破壞會(huì)引起炎癥或過敏性疾病[4-5]。胃癌的發(fā)生會(huì)影響胃腸道微環(huán)境，致病菌增多刺激腸道黏膜，加重腸黏膜損傷和絨毛萎縮，影響腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物的吸收和利用?；熤委熀?，厭氧菌數(shù)量及微生物多樣性的減少，都會(huì)增加腸道通透性[6]。各種因素造成腸道生物屏障功能減弱，腸黏膜受損，大量外源性致病菌入侵，大量促炎細(xì)胞因子刺激破壞腸道黏膜屏障，腸壁通透性增強(qiáng)，引起腸道菌群失衡及內(nèi)毒素移位，最終發(fā)生細(xì)菌系統(tǒng)炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征。益生菌可以防止病原微生物的感染，維持腸黏膜完整，增強(qiáng)腸道黏膜局部免疫水平，從而有助于維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[7]。Nagano等[8]從幾項(xiàng)動(dòng)物研究得出，益生菌似乎在某種程度上對(duì)預(yù)防癌癥有效。Hsieh等[9]發(fā)現(xiàn)，我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)胃癌患者胃微生物群中梭狀芽孢桿菌和梭狀芽孢桿菌豐度增加，胃癌患者胃環(huán)境發(fā)生改變。

1.2 胃腸道微生態(tài)免疫調(diào)節(jié)

失衡腸道菌群對(duì)免疫系統(tǒng)可起到雙向調(diào)控的作用，既可抑癌亦可促癌。益生菌調(diào)節(jié)腸道微生物群，抑制潛在病原體對(duì)腸道的定植，防止病原菌通過腸壁移位，保護(hù)腸道上皮的完整性，穩(wěn)定腸道黏膜屏障[10]。益生菌在人體中可調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力和抗病力。益生菌所產(chǎn)生的特異性免疫調(diào)節(jié)因子能激發(fā)宿主的免疫功能，其作用機(jī)制可能與益生菌的抗感染或抗癌能力密切相關(guān)[11-13]。鄭辭華[14]研究發(fā)現(xiàn)益生菌能促進(jìn)腸道新的微生態(tài)平衡形成，穩(wěn)定腸上皮間緊密連接蛋白結(jié)構(gòu)，維持腸黏膜免疫能力；下調(diào)炎癥信號(hào)通路，阻止促炎因子的釋放，降低機(jī)體及腸道炎癥反應(yīng)。張丹等[15]發(fā)現(xiàn)胃癌模型大鼠經(jīng)干酪乳桿菌干預(yù)后，腫瘤組織中的T淋巴細(xì)胞、外周血中T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞活性顯著增強(qiáng)，治療組較模型組炎性細(xì)胞及癌細(xì)胞數(shù)量減少，且與干酪乳桿菌劑量有關(guān)，其作用機(jī)制可能是通過下調(diào)TLR-4、NF-κB p65蛋白表達(dá)，抑制TLR-NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。Hwang等[16]研究了干酪乳桿菌提取物在胃癌KATO3細(xì)胞的抗增殖和細(xì)胞凋亡中的作用。益生菌通過滅活NF-jB啟動(dòng)子活性并隨后降低mTOR信號(hào)的磷酸化來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.3 胃腸道菌群代謝產(chǎn)物

腸道微生物菌群能夠生產(chǎn)各種生物活性成分和微量營(yíng)養(yǎng)素（如必需維生素），以及將膳食纖維和復(fù)合碳水化合物發(fā)酵成短鏈脂肪酸（如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）。微生物來源的碳水化合物代謝成短鏈脂肪酸可能會(huì)刺激癌癥引發(fā)上皮細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)致癌作用[17]。胃腸道腫瘤影響腸道菌群失調(diào)，致病菌乘機(jī)大量繁殖，腫瘤自身產(chǎn)生的異常代謝物主要來自于糖代謝、脂代謝和氨基酸代謝，如乳酸、琥珀酸、延胡索酸、（R）-2-羥基戊二酸、氨基酸、乙酰輔酶A、膽固醇、前列腺素E2、腺苷酸等代謝產(chǎn)物[18]。這些代謝產(chǎn)物都參與腫瘤細(xì)胞的代謝過程，異常的代謝產(chǎn)物能夠?qū)⒉糠旨?xì)菌酶催化，使得致癌前體物質(zhì)向致癌物質(zhì)轉(zhuǎn)化，最終誘發(fā)癌癥[19]。Cao等[20]研究發(fā)現(xiàn)脫氧膽酸誘導(dǎo)后Apcmin/+小鼠的腸道菌群發(fā)生變化，出現(xiàn)腸道屏障受損、腸道炎癥，促進(jìn)胃腸癌的發(fā)生發(fā)展。而益生菌可以恢復(fù)腸道菌群平衡，抑制腸道中病原菌的生長(zhǎng)，降低有毒代謝產(chǎn)物的活性，在胃癌治療過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

2 中醫(yī)“脾胃”與腸道菌群的關(guān)系

中醫(yī)的“脾胃”包括整個(gè)消化系統(tǒng)，消化系統(tǒng)依賴于脾胃的運(yùn)化功能，脾胃居于中焦，能促進(jìn)胃腸吸收水谷精微，轉(zhuǎn)輸津液，濡養(yǎng)臟腑組織，促進(jìn)人體的生長(zhǎng)發(fā)育。當(dāng)脾失健運(yùn)則會(huì)出現(xiàn)消化吸收障礙、氣血生化乏源、津液代謝紊亂。腸道是中醫(yī)“脾主運(yùn)化”發(fā)揮作用的首要部位，研究發(fā)現(xiàn)，脾胃受納腐熟水谷，主運(yùn)化及升清降濁等生理功能，與腸道菌群的某些功能十分相似。正常的腸道菌群參與機(jī)體的消化吸收、免疫防御以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝，維持機(jī)體的平衡，當(dāng)腸道菌群發(fā)生紊亂時(shí)，最直接的就是消化系統(tǒng)疾病，如腸易激綜合征、胃癌、結(jié)腸癌等，最終各個(gè)臟腑之間的平衡被打破，從而引發(fā)疾病。

3 胃癌與腸道菌群的關(guān)系

中醫(yī)將胃癌可歸屬于“胃脘痛”“積聚”“噎膈”“脾積”等范疇，脾居中焦，為氣機(jī)升降的樞紐，脾與胃互為表里，當(dāng)脾胃氣機(jī)升降失常，運(yùn)化失司，水濕積聚，痰液內(nèi)生，日久化生成癥瘕痞塊。胃癌患者的病機(jī)關(guān)鍵是脾虛，脾虛貫穿于胃癌患者的始終，是以脾虛為本，邪實(shí)為標(biāo)，胃癌患者經(jīng)手術(shù)及放化療后正氣虧損，依賴于氣血化生之源——脾臟，因此，徐景藩教授認(rèn)為治療胃癌當(dāng)扶助正氣，調(diào)和陰陽(yáng)，健脾和胃通絡(luò)、顧護(hù)人體陰液等為主[21]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腸道菌群能維持腸道的正常生理功能、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，是調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)在平衡的關(guān)鍵。故脾胃實(shí)現(xiàn)功能的部位有可能正是依靠腸道菌群。胃癌患者菌群失調(diào)，腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)改變，影響其發(fā)展及預(yù)后，因此，中醫(yī)可通過調(diào)護(hù)脾胃功能促使腸道菌群恢復(fù)正常，改善腫瘤的微環(huán)境，為胃癌的治療提供新的思路。

4 健脾益胃法調(diào)控腸道菌群平衡，協(xié)助化療，減毒增效

4.1 改善胃腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)

胃腸道腫瘤與腸道菌群相互聯(lián)系，中醫(yī)從調(diào)理脾胃入手，調(diào)節(jié)腸道菌群抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，中藥經(jīng)口服后進(jìn)入胃腸道，腸道菌群能分解中藥成分，對(duì)腸道黏膜上的微生物產(chǎn)生影響，調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)及功能，從而發(fā)揮其藥物療效起到抗癌作用。吳娟等[22]臨床觀察發(fā)現(xiàn)胃癌患者化療后給予健脾養(yǎng)胃方加減使得其腸道菌群豐富度增加，更接近正常對(duì)照組。李華等[23]研究發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散加減可促進(jìn)腸道有益菌生長(zhǎng)，致病菌數(shù)量減少，減輕菌群易位，促進(jìn)胃癌化療術(shù)后患者腸道菌群的平衡，減輕消化道不良反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，劉寧寧等[24]發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染模型小鼠容易發(fā)生胃黏膜癌變，增加胃黏膜微血管密度和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，健脾解毒方可抑制二者的表達(dá)，降低小鼠胃癌的發(fā)病率。研究發(fā)現(xiàn)，清熱化濕方可逆轉(zhuǎn)N-甲基-N-亞硝基脲聯(lián)合幽門螺桿菌胃癌模型小鼠胃黏膜異常增生及癌前病變，其機(jī)制可能與下調(diào)CD14、NF-κB的表達(dá)有關(guān)[25]。陳彬等[26]發(fā)現(xiàn)健脾解毒方調(diào)節(jié)菌群失調(diào)，扶植雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌的生長(zhǎng)繁殖，使菌群恢復(fù)平衡，抑制脾虛荷瘤鼠皮下瘤生長(zhǎng)、提高免疫力、減輕炎癥反應(yīng)。魏俊等[27]研究發(fā)現(xiàn)胃腸道腫瘤患者術(shù)后發(fā)生腸道菌群失調(diào)，予以甘草瀉心湯能調(diào)節(jié)菌群平衡，減少胃腸腫瘤患者術(shù)后可能出現(xiàn)的各種并發(fā)癥。

4.2 保護(hù)胃腸道黏膜屏障

當(dāng)脾胃功能虛弱時(shí)，胃黏膜屏障功能減弱，致病菌侵襲，損傷程度越重，胃癌發(fā)病率越高。大多數(shù)胃癌前病變及胃癌患者多以“脾胃虛弱、胃失濡養(yǎng)”。因此，健脾益胃法能增強(qiáng)胃黏膜屏障防御功能，改善黏膜萎縮、腸化與異型增生，以防發(fā)展為癌前病變甚至胃癌。安婉麗等[28]研究分析補(bǔ)氣健脾、滲濕利水類藥物可改善腸道菌群失調(diào)，調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)、抑制炎癥因子、保護(hù)腸道黏膜屏障。劉玉暉等[29]發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能有效逆轉(zhuǎn)腸黏膜屏障損傷，調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞間細(xì)胞緊密連接，維護(hù)腸黏膜屏障功能。王東旭[30]發(fā)現(xiàn)益氣健脾方藥四君子湯能提升胃和小腸黏膜緊密連接和黏附連接蛋白表達(dá)水平，以防胃和小腸黏膜受損。趙盛云[31]發(fā)現(xiàn)脾虛證模型大鼠胃黏膜屏障功能減弱，脾虛與胃黏膜屏障功能具有關(guān)聯(lián)性，四君子湯可改善脾虛證大鼠模型胃黏膜屏障功能。周富海等[32]認(rèn)為健脾通里中藥通過增加有益菌，減少致病菌，抑制炎癥因子釋放，保護(hù)腸黏膜生物屏障。

4.3 增強(qiáng)胃腸免疫功能

脾胃為“后天之本”，中醫(yī)脾胃功能即為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的消化系統(tǒng)。脾胃與免疫功能關(guān)系密切，脾胃強(qiáng)健，運(yùn)化的氣血精微物質(zhì)為免疫系統(tǒng)提供所需的營(yíng)養(yǎng)支持，則機(jī)體的免疫力強(qiáng)，反之則弱?！鞍俨〗杂善⑽杆ザ?，當(dāng)脾運(yùn)化功能失常、腸道菌群發(fā)生紊亂時(shí)，一種情況是益生菌數(shù)量下降，影響機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收，降低機(jī)體免疫力。這種情況下，脾氣虛損，生化無源，運(yùn)化失司，出現(xiàn)納呆、泄瀉、消瘦等，或進(jìn)一步出現(xiàn)脾陽(yáng)虛損。另一種情況是原有的正常菌群減少，外籍菌增多，菌群比例失調(diào)，腸道代謝失常，產(chǎn)生有害物質(zhì)，局部腸壁內(nèi)淋巴組織達(dá)成的動(dòng)態(tài)平衡被打破，分泌的炎癥遞質(zhì)種類和數(shù)量增多，影響消化吸收、免疫防御和多系統(tǒng)疾病。以上情況導(dǎo)致脾胃功能失調(diào)，氣血生化乏源，機(jī)體調(diào)節(jié)失衡，百病由生。蔣焱平[33]研究表明玉屏風(fēng)散復(fù)方多糖能減輕免疫抑制模型小鼠腸黏膜損傷，其作用機(jī)制主要是調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax、P53/Caspase3和TNF-α的表達(dá)，調(diào)控小腸黏膜上皮細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)模型小鼠腸黏膜免疫功能。黃爭(zhēng)榮等[34]研究表明參苓白術(shù)散可提高荷瘤鼠IL-2、IFN-γ、TNF-α的水平，并能有效降低晚期胃癌化療患者的毒副反應(yīng)，提高機(jī)體免疫功能。吳秀等[35]研究發(fā)現(xiàn)四君子湯多糖能顯著增加益生菌，抑制有害菌產(chǎn)生，提高SIgA分泌水平，調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，增強(qiáng)脾虛型小鼠免疫功能。

4.4 抑制有害代謝產(chǎn)物

腸道菌群參與機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收、代謝，與中醫(yī)脾胃功能相似，脾主運(yùn)化、脾氣散精，脾虛運(yùn)化失常，脾虛脾不散精，腸道菌群失衡影響代謝酶及代謝產(chǎn)物的生成，因此，維持腸道菌群平衡，可防止其代謝產(chǎn)物參與胃癌發(fā)生發(fā)展的各環(huán)節(jié)。李越等[36]研究發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散可調(diào)控腸道菌群，參與脂質(zhì)代謝，促進(jìn)腸道菌群的重塑。徐珊等[37]發(fā)現(xiàn)溫陽(yáng)運(yùn)脾止瀉功效的中藥復(fù)方能明顯提高脾虛瀉患兒糞便中丁酸、異丁酸、異戊酸的水平。其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群平衡和腸道免疫，改善腸道內(nèi)環(huán)境有關(guān)。陳璐等[38]發(fā)現(xiàn)“調(diào)神健脾”針法改善患者腹痛、腹瀉癥狀，其機(jī)制可能與改變腸道菌群結(jié)構(gòu)與多樣性、降低糞便中短鏈脂肪酸含量有關(guān)。林萍等[39]發(fā)現(xiàn)四君子湯、參苓白術(shù)散等復(fù)方多糖可調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，影響腸道產(chǎn)丁酸菌/丁酸含量，促進(jìn)腸道有益菌生長(zhǎng)、抑制致病菌生長(zhǎng)，保護(hù)腸黏膜的完整性。中藥也可促進(jìn)腸道菌群的代謝產(chǎn)物SCFA的產(chǎn)生，進(jìn)而起到防治疾病的作用，如山楂多糖可以促進(jìn)三種擬桿菌的生長(zhǎng)，產(chǎn)生SCFA，改善腸黏膜的完整性[40]。

5 結(jié)語(yǔ)

胃癌的發(fā)生發(fā)展與胃腸道微生態(tài)相伴而行，密不可分。本文以中醫(yī)脾胃理論為基礎(chǔ)，主要通過調(diào)節(jié)腸道菌群、保護(hù)腸黏膜屏障和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及抑制腸道菌群代謝產(chǎn)物等四個(gè)方面，針對(duì)個(gè)體調(diào)節(jié)腸道菌群，提高人體免疫力，減少化療后的不良反應(yīng)，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。目前，調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)直接作用于胃癌的研究相對(duì)較少，其作用機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)有研究仍存在諸多不足，主要體現(xiàn)在：①調(diào)節(jié)腸道菌群能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)，然而胃惡性腫瘤與腸道菌群之間的發(fā)生機(jī)制的研究尚處在初級(jí)階段；②基于中醫(yī)脾胃理論調(diào)節(jié)腸道菌群是雙向調(diào)節(jié)的作用，既可以恢復(fù)腸道菌群失衡，又能破壞腸道菌群平衡，調(diào)節(jié)作用與中藥藥物劑量及配伍相關(guān)，作用機(jī)制復(fù)雜；③中醫(yī)藥調(diào)節(jié)胃腸道菌群作用于胃癌多以成方或自擬方為主，成分復(fù)雜，導(dǎo)致其研究靶點(diǎn)、通路、機(jī)制的多重交叉，難以識(shí)別具有特異治療作用的中藥單體有效成分。今后可以通過免疫機(jī)制、生物分子學(xué)、基因等研究來探討其機(jī)制，發(fā)掘新的抗腫瘤靶點(diǎn)或通路，并深入研究中醫(yī)理論指導(dǎo)下調(diào)節(jié)胃腸道菌群治療胃癌的作用機(jī)制，從而更好地指導(dǎo)及應(yīng)用于臨床治療。