怎么把信號傳入到細(xì)胞里

方舟子

科學(xué)研究越來越深入、精細(xì)，也越來越讓一般人難以理解。特別是生物化學(xué)方面的研究，由于不可避免地要用到非常專業(yè)的術(shù)語，更讓外行如看天書。比如去年諾貝爾化學(xué)獎授予兩位美國科學(xué)家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·克比爾卡，他們是因為“G蛋白偶聯(lián)受體研究”而獲獎的。這就讓一般人看得一頭霧水，什么是“G蛋白偶聯(lián)受體”？它有什么用？為什么研究它能夠獲諾貝爾獎？

這要從一般人都熟悉的腎上腺素講起。腎上腺素是波蘭生理學(xué)家賽布爾斯基在1895年發(fā)現(xiàn)的，已有一百余年的歷史，它雖然也是一個專業(yè)術(shù)語，卻已進(jìn)入了日常詞匯，連文人寫文章形容一個人高度緊張時都會用到“腎上腺素開始大量分泌”之類的說法。腎上腺素的大量分泌會讓身體出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，例如心跳加速、血管收縮。當(dāng)腎上腺素剛剛被發(fā)現(xiàn)的時候，生理學(xué)家馬上想到的是，它是通過刺激神經(jīng)系統(tǒng)來起作用的。為了證明這一點，他們做了一個實驗，把動物的神經(jīng)系統(tǒng)破壞掉，然后注射進(jìn)腎上腺素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實驗動物仍然出現(xiàn)了應(yīng)激反應(yīng)。這就證明了腎上腺素并不是通過刺激神經(jīng)系統(tǒng)起作用的，而是直接刺激心臟、血管等部位的細(xì)胞，讓細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生了變化。

但是這面臨著一個問題。細(xì)胞由細(xì)胞膜包裹著，和外界隔離開。腎上腺素隨著血液流到了它要影響的細(xì)胞，怎么讓細(xì)胞知道它的存在呢？人們推測，在細(xì)胞表面上分布著一些特殊的蛋白質(zhì)，它們能夠跟腎上腺素結(jié)合在一起。一旦腎上腺素和這些蛋白質(zhì)結(jié)合了，就相當(dāng)于把信號傳給了細(xì)胞。這些蛋白質(zhì)叫做受體，和它們結(jié)合的腎上腺素就叫做配體。

受體是蛋白質(zhì)，小得用普通顯微鏡看不到。那么怎么證明它的存在呢？一種辦法是使用和腎上腺素類似的藥物，看看它們對不同的器官產(chǎn)生什么樣的影響。首先想到這一點的是美國藥理學(xué)家阿爾奎斯特。他在上個世紀(jì)40年代試驗了包括腎上腺素在內(nèi)的6種有和腎上腺素一樣的作用的藥物，按它們的作用強(qiáng)弱進(jìn)行排序。他發(fā)現(xiàn)，這6種藥物對不同的器官的作用強(qiáng)弱存在差異。例如，在刺激血管收縮方面，腎上腺素的作用是最強(qiáng)的，但是在刺激心跳加速方面，腎上腺素是第二強(qiáng)的。阿爾奎斯特因此推測，血管壁細(xì)胞上的腎上腺素受體和心肌細(xì)胞上的腎上腺素受體不一樣，腎上腺素受體至少有兩類，他分別把它們叫做阿爾法腎上腺素受體和貝塔腎上腺素受體。后來人們用類似的方法發(fā)現(xiàn)腎上腺素受體有9種。

阿爾奎斯特的實驗很巧妙，但是只是很間接的證據(jù)，連阿爾奎斯特本人也無法肯定“受體”只是理論上的推測還是真實存在的。更直接的證據(jù)是萊夫科維茨發(fā)現(xiàn)的。在上個世紀(jì)60年代，萊夫科維茨用放射性碘標(biāo)記腎上腺素和類似的激素，這樣就可以追蹤它們跑到了哪里，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們的確跑到細(xì)胞表面上了，在細(xì)胞膜上檢測到了放射性碘。換句話說，在細(xì)胞膜上的確有能和腎上腺素相結(jié)合的受體。到了80年代，腎上腺素受體的存在更無可置疑了，因為編碼這些受體的基因被克比爾卡克隆出來了。從基因的序列我們可以推知它編碼的蛋白質(zhì)的序列，進(jìn)而推知該蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。結(jié)果很出乎意料，腎上腺素受體是一條長長的蛋白質(zhì)，分成7個部分。也就是說，腎上腺素受體并不是都在細(xì)胞表面上，它露在細(xì)胞表面上用來和腎上腺素結(jié)合的只是一個頭，它的身體打了7個折，跨越了細(xì)胞膜7次，尾巴呢則是在細(xì)胞內(nèi)。

腎上腺素受體的尾巴和一種特殊的蛋白質(zhì)結(jié)合在一起。這種蛋白質(zhì)分為三個部分，分別叫做阿爾法、貝塔和伽瑪亞基，其中阿爾法亞基和一種核苷酸結(jié)合在一起，這種核苷酸叫二磷酸鳥苷，二磷酸鳥苷的英文縮寫和國內(nèi)官員天天掛在嘴上的東西一樣——GDP，所以這種蛋白質(zhì)就被叫做G蛋白，而腎上腺素受體就被稱為G蛋白偶聯(lián)受體。

腎上腺素和腎上腺素受體的頭部結(jié)合，讓受體的形狀發(fā)生了變化，這個變化在細(xì)胞膜里來回折騰了7次，傳到了受體的尾巴，跟受體尾巴結(jié)合在一起的G蛋白的形狀也發(fā)生了變化。由于形狀的改變，G蛋白阿爾法亞基上的GDP掉了，改由二磷酸鳥苷（GTP）結(jié)合上去。阿爾法亞基一與GTP結(jié)合，形狀發(fā)生更大的變化，沒法和其他亞基結(jié)合在一起，掉了下來，由此引發(fā)了一系列的代謝反應(yīng)。G蛋白阿爾法亞基實際上是一種GTP酶，它漸漸地把GTP變成了GDP，然后又能去跟G蛋白的其他亞基結(jié)合組成完整的G蛋白，G蛋白又去跟腎上腺素受體的尾巴結(jié)合，然后阿爾法亞基上的GDP又掉了……如此周而復(fù)始，在腎上腺素最終從受體脫落之前，一個受體能激活數(shù)以百計的G蛋白質(zhì)。

并不只是腎上腺素受體是G蛋白偶聯(lián)受體，還有別的激素的受體、神經(jīng)遞質(zhì)的受體、視網(wǎng)膜里的光受體、舌頭上的味覺受體、鼻腔里頭的嗅覺受體等等，也都是G蛋白偶聯(lián)受體，這類受體多達(dá)幾百種。所以這是一個普遍的現(xiàn)象，自然而然地成了許多藥物作用的靶點，現(xiàn)有的化學(xué)藥（即所謂“西藥”）大約有一半與G蛋白偶聯(lián)受體有關(guān)，例如治療高血壓的藥物、抗過敏的藥物。對G蛋白偶聯(lián)受體的研究不僅有助于我們了解這類藥物的作用機(jī)理，而且有助于設(shè)計出新的藥物。它們對我們的身體健康的影響是如此巨大，它的研究成果獲得諾貝爾獎實至名歸，雖然授予生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎也許更為恰當(dāng)（對G蛋白的研究在1994年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎）。