抗慢性心力衰竭藥物研究新進(jìn)展

權(quán)蘭萍

【關(guān)鍵詞】慢性心力衰竭；心力衰竭藥物；研究進(jìn)展

慢性心力衰竭（CHF）是由多種細(xì)胞因子參與，以多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素過(guò)度激活和心室重構(gòu)為基本特征的臨床綜合征。其病情復(fù)雜，發(fā)病率高。心力衰竭病人5年內(nèi)死亡率高達(dá)40%～60%。據(jù)我國(guó)50家醫(yī)院病例調(diào)查，心力衰竭住院率只占同期心血管疾病的20%，但死亡率卻占40%，提示預(yù)后嚴(yán)復(fù)。心力衰竭治療目標(biāo)是增加心排血量，減低心臟負(fù)荷，改善或消除淤血，緩解癥狀，防止心臟重構(gòu)，提高病人生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。為了科學(xué)，合理治療心力衰竭，本文將綜述心力衰竭藥物的研究進(jìn)展，對(duì)目前心力衰竭藥物在臨床的應(yīng)用進(jìn)行評(píng)價(jià)，以供該類藥物的合理選用，聯(lián)用提供參考。

1 目前臨床常用心力衰竭藥物

目前肯定標(biāo)準(zhǔn)治療的藥物有：ACEI、受體阻滯劑、利尿劑、強(qiáng)心劑、醛固酮受體阻滯劑。

1.1 血管緊張素轉(zhuǎn)隨換酶抑制劑（ACEI）

ACEI抑制阻斷Ang Ⅱ，抑制緩激肽降解，具有擴(kuò)張血管，保護(hù)血管內(nèi)皮功能的效益。39項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)均證實(shí)ACEI具有顯著的血液動(dòng)力學(xué)和左室功能改善作用、緩解或消除CHF的臨床癥狀、提高運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，并可明顯降低CHF患者的病死率[1]。

1.2受體阻滯劑

β受體阻滯劑長(zhǎng)期治療CHF ， 不僅能改善臨床癥狀、左室功能、心室重塑， 在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上提高存活率34 %～35 % ， 而且是唯一有效降低猝死率（41 %～45 %） 的藥物， 降低全因死亡危險(xiǎn)達(dá)34 %以上[2]。2005 年ACC/ A HA 對(duì)CHF 診斷和治療指南修訂指出： 所有左室收縮功能不全且病情穩(wěn)定的患者均需使用β受體阻滯劑， 除非有禁忌證或不能耐受。目前只推薦卡維地洛、美托洛爾、比索洛爾用于CHF 的治療， 而卡維地洛擴(kuò)張血管、清除自由基、抑制平滑肌增生和抗氧化作用優(yōu)于美托洛爾 。

1.3利尿藥

利尿藥是通過(guò)促進(jìn)鈉離子和水排出，消除水腫，減輕心臟前后負(fù)荷，降低房室舒張壓，從而降低室壁舒張期壓力，改善心內(nèi)膜下灌流，阻止心衰進(jìn)展。常用的利尿藥是噻嗪類雙氫克尿塞和髓袢類呋塞米。治療輕度心衰可用噻嗪類。治療中度心衰及隱匿性水腫者，無(wú)明顯皮下水腫而有肺淤血時(shí)應(yīng)聯(lián)用強(qiáng)心甙。噻嗪類對(duì)重度心衰和腎小球低于30ml/min的病人無(wú)效，因?yàn)猷玎侯惸芙档湍I小球?yàn)V過(guò)率，須改用髓袢利尿藥。

1.4強(qiáng)心劑

洋地黃制劑中，地高辛具有獨(dú)立于正性肌力作用以外的神經(jīng)內(nèi)分泌作用，是唯一有增加心力衰竭總死亡率的正性肌力藥物[7]，與β受體阻滯劑同用，能較好地控制因活動(dòng)或交感興奮而加快的心室率，補(bǔ)補(bǔ)充地高辛的不足[3]。兩者合用，一般將地高辛劑量減半以免過(guò)量。應(yīng)在利尿及A2CEI 基礎(chǔ)上加用地高辛。為了避免過(guò)量，應(yīng)定期隨診，了解患者肝腎功能，并注意調(diào)整電解質(zhì)，這樣地高辛的治療-中毒窗并不像想象的很小。測(cè)定地高辛血濃度并不能指導(dǎo)用藥，其結(jié)果僅提示臨床是否可能過(guò)量參考。

其他正性肌力藥，如磷酸二酯酶抑制劑（米力農(nóng)或胺利農(nóng)） 或兒茶酚胺類制劑（多巴胺） 只能靜脈短時(shí)應(yīng)用。長(zhǎng)期使用增加死亡率。

1.5 醛固酮受體阻滯劑

醛固酮受體阻滯劑具有利尿，降低心肌膠原蛋白合成，抑制心肌纖維化，糾正低血鎂，抗心律失常，改善神經(jīng)內(nèi)分泌的作用[4]。徐大立等[5]認(rèn)為螺內(nèi)酯可使內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（N0）可用度成倍增加，改善已接受ACEI治療的心力衰竭患者內(nèi)皮功能，防止纖維化、改善纖溶和保護(hù)腎臟。

2 新藥研究進(jìn)展

2.1 腫瘤壞死因子拮抗劑

CHF患者血中炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）等含量顯著升高，而且TNF表達(dá)水平與心衰嚴(yán)復(fù)程度直接相關(guān)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)P75TNF受體融合蛋白可阻止TNF與受體結(jié)合，具有特異的抗TNF作用?？扇苄訲NF2A受體拮抗劑依那西普和TNF2A單克隆抗體英利昔單抗可以有效地改善心功能。但是，將北美的RENAIS2 SANCE 和歐洲的RECOVER 試驗(yàn)合二為一的RE2NEWAL研究結(jié)果表明，依那西普對(duì)心力衰竭無(wú)益，甚至有加重心力衰竭的可能。同樣，英利昔單抗也沒(méi)有得到陽(yáng)性結(jié)論。

2.2 血管肽酶抑制劑（VPIs）

VPIs可同時(shí)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和中性肽鏈內(nèi)切酶，后者能夠催化血管舒張肽類心鈉素、腦鈉素、C型鈉利尿肽降解，而且能夠參與緩激肽的代謝過(guò)程，而抑制AngⅡ的產(chǎn)生，發(fā)揮舒張血管、降低血壓、延緩心室重構(gòu)和改善心功能的作用，抑制NEP可減少ANP、BNP、CNP和緩激肽的降解，發(fā)揮利尿鈉排泄和舒張血管的作用，從而降低血壓和心臟前后負(fù)荷。

2.2 鈣增敏劑

左西孟旦為一口服的鈣增敏劑，為西孟坦的光異構(gòu)體，是一種正性肌力藥。該藥有效增強(qiáng)心肌收縮力，但不增加心肌耗氧量，對(duì)心率也示見(jiàn)明顯影響。該藥還具有獨(dú)特的雙重作用模式，能改善以及臟泵血功能，增加心臟輸出，同時(shí)擴(kuò)張血管。因而該藥在有效緩解癥狀的同時(shí)可改善預(yù)后，降低死亡率。

2.3 他汀類藥物

他汀類藥物的獲益主要是通過(guò)降低低密度脂蛋白膽固醇。CORONA研究入選5011例缺血性收縮期HF的老年患者，在藥物治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)雙盲給予10mg瑞舒伐他汀或安慰劑。結(jié)果顯示：瑞舒伐他汀可降低心血管住院率，但未降低心源性死亡、總死亡、非致命性心肌梗死和非致命性腦卒中的發(fā)生率。該結(jié)果不支持他汀應(yīng)用于無(wú)明確適應(yīng)證的慢性HF患者。

2.4 生長(zhǎng)激素

心力衰竭與夜間生長(zhǎng)激素水平有關(guān)，心力衰竭患者的生長(zhǎng)激素夜間分泌參數(shù)與IGF水平都在正常值和高值之間。這些患者可能存在生長(zhǎng)激素外周抵抗或生長(zhǎng)激素2胰島素樣生長(zhǎng)因子軸活性降低。2005年有實(shí)驗(yàn)研究表明GHPIGF21可減輕心肌缺血再灌注后等心肌損傷過(guò)程中的心肌細(xì)胞凋亡。

2.5 曲美他嗪

曲美他嗪是一種新的具有獨(dú)特作用機(jī)制的抗心肌缺血藥物，可以減少心絞痛的發(fā)作。鄭軼等[6]對(duì)曲美他嗪治療CHF的療效觀察，結(jié)果顯示治療組較對(duì)照組的臨床癥狀用度心功能顯著改善（p<0.05），左室射血分?jǐn)?shù)顯著上升（p<0.05），左室舒張末期內(nèi)徑顯著縮?。╬<0.05）。提示曲美他嗪能顯著改善CHF患者心功能及左室重構(gòu)。

2.6 卡維他洛

作為第三代受體阻滯劑，能全面抑制交感神經(jīng)，改善室間，室內(nèi)肌收縮的同步化，提高LVEF，能減輕心肌梗死后心肌厚和左室構(gòu)型的改變，阻止左室重塑過(guò)程，改善左室功能。同時(shí)卡維地洛及其代謝產(chǎn)物具有抗自由基抗氧化，抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用，降低心臟去甲腎上腺素水平。鄒勇[7]觀察卡維地洛對(duì)CHF心功能影響將78例患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組療程6個(gè)月。結(jié)果治療組較對(duì)照組心率明顯降低（p<0.01），每搏量、左室射血分?jǐn)?shù)、E/A值明顯提高（p<0.01）。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用卡維地洛能更好地改善患者心功能。

慢性心力衰竭嚴(yán)重危害人們的身體健康，人類仍在積極尋找理想的心力衰竭藥物及研究有效、合理的治療方案。隨著CHF 發(fā)病機(jī)制研究的深入，認(rèn)為多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素和炎癥因子的過(guò)度激活與釋放是CHF發(fā)病的關(guān)鍵。CHF 治療模式已從“鈉、水潴留”基礎(chǔ)上的“改善血流動(dòng)力學(xué)和心功能”的模式轉(zhuǎn)變成“神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯提高生存率”的模式。相信隨著新型藥物的不斷開(kāi)發(fā)與大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步深入，CHF的治療必將迎來(lái)新的階段。

參考文獻(xiàn)：

[1] 曲靜偉，洪中立.慢性心力衰竭治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2007，19（2）：86-92.

[2] 高山鐘， 張向陽(yáng). 慢性心力衰竭病理生理和藥物治療研究進(jìn)展. 心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志.2009 ，18（3）：301～304.

[3] 劉關(guān)松.慢性心力衰竭的診治[J].安慶醫(yī)學(xué)，2007，28（1）：51-52.

[4] 劉金忠，張愛(ài)軍，翟文卉.螺內(nèi)酯治療充血性心力衰竭的進(jìn)展[J].中國(guó)心血管病研究雜志，2004，2（10）：830-831.

[5] 徐大立，陶以嘉，范永華，等.心力衰竭研究進(jìn)展[J].心血管學(xué)進(jìn)展，2004（增刊）：114-118.

[6] 鄭軼，尚樹(shù)忠，顧旭.曲美他嗪治療慢性心功能衰竭的療效觀察.實(shí)用心肺血管病雜志，2007，15（11）：830.

[7]鄒勇.卡維地洛對(duì)慢性心功能衰竭的臨床觀察.藥物與臨床，2009，6（4）：52.