培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察

曲士杰

摘要目的：觀察培美曲塞（PMT）聯(lián)合順鉑（DDP）治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的近期療效和不良反應(yīng)。方法：既往治療失敗的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者27例，應(yīng)用PP方案聯(lián)合化療：培美曲塞500mg/m2，靜滴10分鐘以上，第1天；順鉑25mg/m2，靜滴2小時(shí)，第1～3天。每21天1周期，每例患者至少完成2個(gè)周期。結(jié)果：全組完全緩解（CR）2例，部分緩解（PR）6例，穩(wěn)定（SD）13例，進(jìn)展（PD）6例?？陀^有效率29.6%，1年生存率43.5%，兩年生存率18.9%，起效時(shí)間4.5個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間4.8個(gè)月，中位生存時(shí)間10.3個(gè)月，Ⅲ/Ⅳ級(jí)藥物不良事件：粒細(xì)胞減少15.1%；貧血5.6%，白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥發(fā)生率分別為4.8%和4.1%；發(fā)熱性粒細(xì)胞減少1.3%，非造血系統(tǒng)Ⅲ/Ⅳ級(jí)，其中脫發(fā)11.9%；惡心7.2%，嘔吐6.1%，食欲不振12.3%，乏力6.7%，靜脈炎3.5%，末梢神經(jīng)炎12.5%，局部皮疹2.6%，輕度肝功能損害14.7%，無(wú)腎臟毒性發(fā)生，全組無(wú)藥物相關(guān)性死亡。結(jié)論：培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC具較好的臨床療效，且安全耐受性好，不良反應(yīng)輕，是目前治療晚期NSCLC較為理想的方案。

關(guān)鍵詞培美曲塞順鉑晚期非小細(xì)胞肺癌

近年，肺癌的發(fā)病率及死亡率逐年上升，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。NSCLC發(fā)病率高，占肺癌的75%～80%，而70%～80%的NSCLC患者確診時(shí)已伴有局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后很差，1年生存率10%左右，因此，化療是治療晚期NSCLC的重要方法之一[1]，目前，含鉑類(lèi)兩藥聯(lián)合方案仍然是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，但NSCLC的一線藥物治療后臨床緩解期較短，患者在短期內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展，往往需要進(jìn)行二線化療。培美曲塞為抗葉酸代謝類(lèi)抗腫瘤藥物，單藥治療非小細(xì)胞肺癌療效突出[2]，已是目前經(jīng)FDA批準(zhǔn)被作為標(biāo)準(zhǔn)二線治療用于晚期NSCLC的第3代抗腫瘤藥物，其高效低毒特點(diǎn)提示其可能更適用于老年晚期患者。而與鉑類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用治療晚期NSCLC日益受到臨床廣泛關(guān)注。2009～2012年采用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC患者27例，取得較好療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

本組患者27例，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為ⅢB～I(xiàn)V期NSCLC，其中男17例，女10例；年齡30～79歲，中位年齡58歲；其中腺癌13例，鱗癌13例，腺鱗癌1例。既往化療曾應(yīng)用NVB，GEM，TAXOL聯(lián)合鉑類(lèi)等方案（2～6周期）失敗。治療前均行胸部CT、腹部彩超、ECT掃描、腦CT等檢查，所有病例均有可測(cè)量病灶。按照1997年肺癌的國(guó)際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，ⅢB期10例，Ⅳ期17例。Kanorfsky評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上，治療前查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均正常。

治療方法：培美曲塞500mg/m2，靜滴（10分鐘以上），第1天；順鉑25mg/m2，靜滴2小時(shí)，第1～3天（適當(dāng)水化、利尿），每21天1周期。全組均應(yīng)用5-HT3受體抑制劑預(yù)防嘔吐，化療前及化療中復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，若在正常范圍內(nèi)則按時(shí)化療，必要時(shí)給予G-CSF防治骨髓毒性?；焹蓚€(gè)周期后行胸部、腦CT，腹部彩超等檢查評(píng)價(jià)療效。使用培美曲塞前預(yù)防給藥：用培美曲塞前7天，每天口服葉酸400μg，1次/日，連服到培美曲塞用藥結(jié)束后21天；用培美曲塞前1周內(nèi)肌注維生素B12 1000μg、1次，以后每3個(gè)周期（9周）肌注1次，可以與培美曲塞用藥在同1天進(jìn)行；口服地塞米松片4mg/次，2次/日，培美曲塞用藥前日、當(dāng)日、次日，連服3天，預(yù)防皮疹。

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：近期療效按照WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。CR+PR為總有效率。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定[3]。每2個(gè)周期進(jìn)行腫瘤病灶測(cè)量，達(dá)到CR或PR的患者4周后復(fù)查以確認(rèn)療效。臨床獲益包括臨床CR、PR及NC。遠(yuǎn)期療效指標(biāo)包括中位生存時(shí)間（MST），中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）及1年生存率。

結(jié)果

近期療效：達(dá)到CR 2例，PR 6例，SD 13例，PD 6例?？傆行剩≧R）29.6%（8/27）。鱗癌有效率15.4%（2/13），腺癌有效率23.1%（3/13）。

生存質(zhì)量的改善：化療后癥狀改善17例（629%），PS評(píng)分治療前后比較有改善14例（518%），穩(wěn)定11例（407%），評(píng)分下降2例（71%），治療前后患者PS評(píng)分比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0001）。

TTP及生存期評(píng)價(jià)：中位TTP 48個(gè)月（2～9個(gè)月），中位生存期103個(gè)月（大細(xì)胞癌104個(gè)月，腺癌126個(gè)月，鱗癌94個(gè)月），1年生存率435%。

不良反應(yīng)：本組最顯著的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，Ⅲ/Ⅳ級(jí)藥物不良事件：粒細(xì)胞減少151%；貧血56%；白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥發(fā)生率分別為48%和41%；發(fā)熱性粒細(xì)胞減少13%；非造血系統(tǒng)Ⅲ/Ⅳ級(jí)，其中脫發(fā)119%；惡心72%；嘔吐61%；食欲不振123%；乏力67%；靜脈炎35%；末梢神經(jīng)炎125%；局部皮疹26%；輕度肝功能損害147%；無(wú)腎臟毒性發(fā)生，全組無(wú)藥物相關(guān)性死亡。

討論

肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率、病死率均居所有惡性腫瘤的前列。由于肺癌早期診斷困難，約2/3的患者確診時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)[4]。而對(duì)于Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者多采用化學(xué)治療為主的綜合治療來(lái)提高生存率和生活質(zhì)量。含鉑類(lèi)兩藥聯(lián)合方案仍然是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，但NSCLC的一線藥物治療失敗后往往需要進(jìn)行二線化療。培美曲塞為抗葉酸代謝類(lèi)抗腫瘤藥物，單藥治療非小細(xì)胞肺癌療效突出，是目前經(jīng)FDA批準(zhǔn)的晚期NSCLC的二線治療用藥。

培美曲塞是一種新型的具有組織特異性多靶點(diǎn)抗葉酸代謝類(lèi)抗腫瘤藥物，作用于葉酸依賴(lài)性代謝途徑中的多個(gè)酶，包括胸苷酸合成酶（TS），二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）等，從而控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[5]。培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過(guò)程，培美曲塞通過(guò)運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時(shí)間-濃度依賴(lài)性過(guò)程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)，從而也就延長(zhǎng)了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間。培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴(lài)性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。培美曲塞二鈉是基于經(jīng)典抗代謝類(lèi)藥物基礎(chǔ)上研制的一個(gè)新的多靶點(diǎn)抗葉酸化療藥物，通過(guò)干擾細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用。它的多靶點(diǎn)作用能從多個(gè)途徑達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的，對(duì)耐一、二線化療藥物的腫瘤細(xì)胞仍有抑制作用，使得培美曲塞在臨床應(yīng)用中顯示出確切的療效和廣譜的抗腫瘤性[6]，國(guó)內(nèi)報(bào)道單藥治療NSCLC總有效率8.8%，1年生存期29.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期時(shí)間2.9個(gè)月，中位生存時(shí)間7.9個(gè)月。但值得注意的是，PEM組骨髓抑制的發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯低于DOC。而PEM與鉑類(lèi)藥物聯(lián)合治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究表明[7]，PEM/鉑類(lèi)聯(lián)合方案的療效與其他常用的含鉑兩藥方案相似，而毒性反應(yīng)的發(fā)生率則明顯較低。

本研究結(jié)果表明，在晚期NSCLC患者中培美曲塞與順鉑聯(lián)合方案的治療總有效率29.6%，與報(bào)道結(jié)果相近[8]。本組化療后最顯著的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和脫發(fā)。主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥發(fā)生率分別為4.8%和4.1%；發(fā)熱性粒細(xì)胞減少1.3%，非造血系統(tǒng)副作用以I、Ⅱ度消化道反應(yīng)為主，無(wú)明顯肝、腎功能損害，未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)及治療相關(guān)死亡。與傳統(tǒng)NSCLC化療方案相比，培美曲塞與順鉑聯(lián)合化療時(shí)對(duì)患者產(chǎn)生的不良反應(yīng)較輕，尤其對(duì)老年患者具有較好的療效和安全性。綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑對(duì)一線治療失敗的晚期NSCLC化療療效肯定，安全耐受性好，且不良反應(yīng)較低，是目前治療晚期NSCLC較為理想的方案。

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