人與細菌的關(guān)系

王一凡

人體表面和人體內(nèi)生活著大量微生物，包括細菌、真菌、寄生蟲等。由于人體中的微生物大部分是各類細菌，所以人體微生物和細菌一般是同義指稱。研究發(fā)現(xiàn)，僅在人的肚臍就生存著67種不同的細菌，這就構(gòu)成人與細菌要么是共生共存，要么是相互抑制的多種關(guān)系。但是，人體和細菌并非只是一種雙邊關(guān)系，而是三邊甚至多邊關(guān)系，因為在人體內(nèi)除了人和細菌之外，還有細菌與細菌的關(guān)系，這就至少形成了人、細菌A（有益菌）和細菌B（有害菌）之間的多邊關(guān)系，如果三邊之間是相互抑制和排斥的關(guān)系，就形成了“三國殺”，甚至是“多國殺”。

人體內(nèi)的細菌多如牛毛

在人類基因組計劃（HGP）完成以后，由于基因組測序技術(shù)的改進和發(fā)展，對生物的基因組能夠以更快的速度測序，以美國為首的研究人員又推出了人類微生物組計劃（HMP），此后歐盟也推出了相應(yīng)的人類腸道宏基因組計劃（MHIT）。

所謂宏基因組也稱微生物環(huán)境基因組，或元基因組，是指生境中全部微小生物遺傳物質(zhì)的總和，包含了可培養(yǎng)的和未培養(yǎng)的微生物的基因。而人類微生物組計劃就是要對人體表面和內(nèi)部的所有細菌進行基因組測序，人類腸道宏基因組計劃則是對人的內(nèi)表面——腸道內(nèi)的所有微生物進行基因組測序，以確定人體到底有多少微生物，它們與人的健康和疾病有何關(guān)系。

現(xiàn)在，兩項計劃已經(jīng)基本完成，由美國國家衛(wèi)生研究院資助、耗時5年、耗資1.73億美元的HMP 完成后，結(jié)果顯示，從人類的整個進化過程到每個個體孕育之初，微生物就寄居在人體之中。人體中寄居著數(shù)以萬億計的微生物，它們的數(shù)量超過了人體細胞，二者

之比為10：1。

對美國242名健康志愿者的口腔、鼻腔、皮膚、腸道和陰道等位置提取樣本中的微生物進行基因組測序和研究后發(fā)現(xiàn)，盡管人類基因組計劃確認了約有22000個人類基因，但是，人體中的微生物（生活在人體內(nèi)部或表面的微生物）卻有800多萬個基因。通過這些基因，研究人員識別出人體有10000多種微生物。

由歐盟投資1140萬歐元的MHIT 完成后，研究人員也才得知，人體腸道共有1000～2000種微生物。另外，腸道細菌共有300多萬個基因，也遠遠超出人類自身的22000個基因。每個人腸道中都有至少100多種細菌，約40%的細菌可在半數(shù)以上的人的腸道中找到。

同時，人體中的微生物數(shù)目驚人，至少有100萬億個。雖然人體內(nèi)細菌數(shù)量大大超過了人體細胞，而且細菌的基因數(shù)量也遠遠多于人類的基因數(shù)量，但是，由于細菌體積比細胞小得多，它們的重量只占人體體重的約1%。盡管人體是細菌的家園，但把人體內(nèi)所有的細菌搜集起來，也不過一大碗，其重量大約為1400克～2300克。

當然，人體內(nèi)的細菌既包括自身固有的，也包括通過食物等方式進入人體的細菌。盡管細菌遍布人體，無處不在，但是它們主要還是定居于消化道內(nèi)，其次是呼吸道、生殖泌尿道和體表等部位。腸道微生物以細菌為主，約90%屬于擬桿菌門和硬壁菌門，常見的是擬桿菌、普氏菌屬、瘤胃球菌屬等主要腸道菌，它們以不同的比例構(gòu)成腸道的菌群。

另外，每個個體內(nèi)的微生物既有共性，如腸道中都有大腸桿菌，但也有獨特性。這種獨特性是指每個人都有獨一無二的微生物，同時每個人在長達幾十年的生命過程中其獨有的細菌也不是一成不變的，會經(jīng)歷各種各樣的變化。另外，在每個個體的不同身體部位，都有一兩種關(guān)鍵標志性微生物，因此，這些部位也都有各自的細菌的標志性基因。例如，每個人前臂處的微生物就和牙齒上的微生物完全不同，也與腸道或陰道里的微生物不一樣。

有益菌與有害菌的搏斗

一個人能健康生存，在很大程度上是體內(nèi)有益菌與有害菌進行搏斗后，有益菌占了上風(fēng)并讓免疫系統(tǒng)控制和維持體內(nèi)正常秩序的結(jié)果。反之，如果在有益菌與有害菌爭戰(zhàn)的過程中有害菌占了上風(fēng)，人就會患病。而有害菌致病的條件就是它們在人體中占有優(yōu)勢，所以也稱其為機會致病微生物。

現(xiàn)在，在人體中發(fā)現(xiàn)了大約100種機會致病微生物，它們都是在特定條件下可以致病的微生物，如金黃色葡萄球菌，在30%的志愿者的鼻腔內(nèi)和5%的志愿者的耳后都檢出了這種細菌。大腸桿菌也是一種機會致病菌，另外，在不少人的體內(nèi)還發(fā)現(xiàn)了其他一些不太知名的病原體，比如陰道加德菌、流感嗜血桿菌和齒垢密螺旋體等，它們都可能是機會致病菌。

現(xiàn)在，研究人員通過對炎癥性腸病的治療和研究，比較深入地認識了有益菌和有害菌是如何斗爭并影響人的健康的。

炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，每年導(dǎo)致140萬美國人患病，而引起人炎癥性腸病的主要腸道細菌是大腸桿菌。美國加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校的醫(yī)學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)教授安德烈亞斯·鮑默勒等人通過體外實驗和動物研究發(fā)現(xiàn)，有害菌大腸桿菌能夠在與有益菌爭奪營養(yǎng)的戰(zhàn)爭中勝出，從而造成大腸桿菌在腸道中泛濫成災(zāi)，而正常有益菌的數(shù)量卻大量減少。由于大腸桿菌增多，它們就能損傷人的腸道，導(dǎo)致發(fā)炎、慢性腹痛、腹瀉等多種癥狀。

大腸桿菌的優(yōu)勢在于，它能利用硝酸鹽產(chǎn)生能量并生長。而硝酸鹽又是腸道發(fā)炎過程中形成的副產(chǎn)物。炎癥性腸病初期，患者腸道發(fā)炎會釋放出一氧化氮自由基，這些一氧化氮自由基很不穩(wěn)定，最終會形成硝酸鹽，大腸桿菌恰恰可以充分利用硝酸鹽迅速生長，成為優(yōu)勢菌群。但是，人體腸道中的有益細菌卻是通過發(fā)酵生長，與大腸桿菌的利用硝酸鹽生長相比較，發(fā)酵生長是一個較為緩慢的過程，所以經(jīng)過一段時間后人體腸道中的有益菌在數(shù)量上就處于劣勢，而有害菌大腸桿菌則占了上風(fēng)。

了解了人類腸道中有益菌與有害菌相互制約的機理就可以開發(fā)和采用新的方式來治療炎癥性腸病，而且會更加有效。例如，過去治療炎癥性腸病常用抗生素，希望以此消滅大腸桿菌。但是，抗生素的使用也會殺傷人體內(nèi)的其他有益細菌，同時造成細菌的抗藥性和抑制免疫系統(tǒng)。因此，治療效果并不好，而且時間周期較長。

但是，如果能開發(fā)出抑制一氧化氮和硝酸鹽生成的分子通路的藥物，就有可能減少或阻止硝酸鹽的產(chǎn)生，這樣，大腸桿菌就無法利用硝酸鹽快速生長，如此，大腸桿菌就不會對腸道造成更多和大量的損傷。于是，患者的腸道環(huán)境就會正?；?，從而讓患者較快地痊愈。減少抗生素的使用不僅有利于人體內(nèi)的生態(tài)系統(tǒng)，也有利于自然生態(tài)的平衡。

細菌與人體的廝殺

人體內(nèi)的細菌與人的關(guān)系除了能和平共處和有助于人類（如雙歧桿菌有助于人的消化）之外，人體內(nèi)的細菌還表現(xiàn)為與人的細胞組織和免疫系統(tǒng)的廝殺，如果在這樣的廝殺中細菌占了上風(fēng)，人就會患??；如果人體（免疫系統(tǒng)）占了上風(fēng)，就會消滅有害細菌，從而保持身體健康。

人的小腸結(jié)腸內(nèi)的耶爾森菌侵犯人體細胞就是一種人菌廝殺的典型例子。耶爾森菌可以引起嬰兒患痢疾和發(fā)燒，還可以引發(fā)未成年人和成年人的小腸炎和多種類型的關(guān)節(jié)炎。耶爾森菌可以通過動物傳染給人類，如通過食用豬肉傳播給人。但是，這種細菌侵入人體細胞并導(dǎo)致嚴重癥狀的機理現(xiàn)在才開始明了。

德國馬克思·普朗克研究所的德克·林克等人發(fā)現(xiàn)，耶爾森菌有一種特殊膜蛋白，稱為粘附素，類似于堅固的棒狀結(jié)構(gòu)，可以幫助細菌吸附于宿主細胞表面并且侵入到宿主細胞中。但是，耶爾森菌的粘附素又是通過一種復(fù)雜的自我轉(zhuǎn)運機制到達細菌表面的。雖然耶爾森菌的粘附素從細菌內(nèi)部轉(zhuǎn)運到細菌外表的機理還不是特別清楚，但研究人員認為，許多致病菌，比如沙門氏菌、軍團病桿菌等都像耶爾森菌一樣具有粘附素。如果能阻斷細菌的粘附素的生成和轉(zhuǎn)運，就可以減少和治療耶爾森菌引起的病癥和感染。

當然，另一方面，細菌與人體的廝殺更主要表現(xiàn)在與人體免疫系統(tǒng)的戰(zhàn)爭上面。

例如，沙門氏菌也是一種主要生存于人類腸胃的細菌，可引發(fā)腸胃炎、腹瀉等。但是，如果人的免疫系統(tǒng)能吞噬和殺死沙門氏菌，人就不會患腸胃炎，所以人的免疫系統(tǒng)與沙門氏菌總不免會發(fā)生驚心動魄的戰(zhàn)爭。

人的免疫細胞先是吞沒沙門氏菌，隨后通過免疫細胞溶酶體的毒性酶來殺滅細菌。但是，溶酶體需要獲得免疫細胞制造的新鮮酶類的不斷供應(yīng)補充，而新鮮酶類又需要某種轉(zhuǎn)運載體和特定的運輸通道來運送，只有轉(zhuǎn)運載體不停地把新鮮酶類運輸?shù)饺苊阁w，后者才能產(chǎn)生毒性酶來殺滅細菌。正是在這個環(huán)節(jié)上，沙門氏菌和其他細菌與免疫細胞產(chǎn)生了對抗和反絞殺。

英國帝國理工學(xué)院醫(yī)療系的大衛(wèi)·霍爾登等人最近通過研究發(fā)現(xiàn)，沙門氏菌可以產(chǎn)生一種特殊的方式來干擾溶酶體酶類的運輸和補充系統(tǒng)。過程是，當細菌被免疫細胞吞沒后，在其被細胞溶酶體分泌毒性酶殺滅之前，沙門氏菌會排出一種蛋白質(zhì)到免疫細胞中來抑制運輸酶類的轉(zhuǎn)運載體的功能，這就意味著沙門氏菌可以破壞酶類的運輸車，從而阻斷免疫細胞溶酶體酶類的供應(yīng)線路。溶酶體的新鮮酶類的供應(yīng)中斷后，溶酶體就無法分泌毒性酶來殺滅細菌。更為重要的是，當溶酶體被沙門氏菌解除武裝后，沙門氏菌就會充分利用溶酶體這個戰(zhàn)利品，吸食溶酶體所包含的營養(yǎng)物質(zhì)，反過來殺滅溶酶體。

當大量的沙門氏菌通過這樣的方法反制免疫細胞對它們的絞殺后，沙門氏菌就會迅速增殖繁衍，并破壞腸道黏膜組織和細胞，造成腹瀉、疼痛等癥狀。因此，這也為未來預(yù)防和治療因沙門氏菌和其他細菌引起的感染和腸胃炎提供了新的思路。例如，研制可以阻止和破壞沙門氏菌排出的蛋白質(zhì)的藥物或分子，以抗御沙門氏菌的感染。

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