硫普羅寧和恩替卡韋對(duì)于預(yù)防乙肝病毒攜帶者化療后誘發(fā)乙肝急性發(fā)作的臨床研究

楊升峰　張海燕　郝代鈞

【摘 要】目的：研究硫普羅寧和恩替卡韋聯(lián)合給藥是否減少HBV 攜帶的惡性腫瘤患者化療后肝功能損害、乙肝急性發(fā)作、甚至肝衰竭的情況。方法：從2002年-2012年選擇全身化療的HBV攜帶者200名，分成三組。化療前后分別檢測(cè)病人的肝功能、HBV DNA水平。結(jié)果：對(duì)照組20.0% （ 8 /40） 患者出現(xiàn)乙肝病毒激活和肝功能損害發(fā)生率達(dá)57.5% （ 23 /40） ，明顯較觀察組[27.0% （ 43/160） ]高?；熀驢BV 激活者肝功能損害較HBV 非激活者明顯（P < 0.05）。結(jié)論：化療時(shí)采用硫普羅寧保肝和恩替卡韋抗病毒治療可以降低肝功能損害、乙肝急性發(fā)作、甚至肝衰竭的情況。

【關(guān)鍵詞】乙肝病毒；癌癥；化療

據(jù)報(bào)道，全世界近1/3 的人感染過(guò)乙型肝炎病毒（ hepatitis Bvirus ， HBV） ， 保守的估計(jì)， 約有3.5 億的攜帶者， 其中我國(guó)超過(guò)一億人是乙肝病毒攜帶者[1-2]。 近年來(lái)， 隨著惡性腫瘤發(fā)病率的不斷上升， 腫瘤合并HBV感染的患者也明顯增加。由于細(xì)胞毒藥物化療是腫瘤治療的一個(gè)重要手段， 對(duì)于這些HBV 攜帶者， 一旦使用細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行抗腫瘤治療， 約20%～50%的個(gè)體會(huì)出現(xiàn)體內(nèi)HBV病毒的重新激活， 導(dǎo)致肝功能異常和各種程度的肝炎， 嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)肝功能衰竭引起死亡。更重要的是在臨床腫瘤治療過(guò)程中， 由于預(yù)防嚴(yán)重肝功能損害， 均會(huì)提前中止當(dāng)前的抗腫瘤治療或推遲下一階段的抗腫瘤治療， 以致化療時(shí)機(jī)延誤， 出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展， 嚴(yán)重影響治療的效果， 影響患者的預(yù)后[3-4]。本研究分析硫普羅寧和恩替卡韋聯(lián)合給藥是否減少HBV 攜帶的惡性腫瘤患者化療后肝功能損害、乙肝急性發(fā)作、甚至肝衰竭的情況?，F(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇200例自2002 年1月至2012年6月、我院收治的攜帶乙肝病毒的惡性腫瘤并且需化療（ 包括術(shù)后輔助化療） 的患者，男性126 例，女性74 例，肺癌120例，結(jié)、直腸癌40例，胃癌30例，食道癌10例，年齡24 ～ 69 歲，中位年齡48歲； 病毒血清學(xué)檢查證實(shí)患者均為攜帶乙肝病毒，化療前肝功能基本正常。其中對(duì)照組40 例，未行保肝或抗病毒治療； 觀察Ⅰ組105 例，予硫普羅寧保肝治療，觀察Ⅱ組55例，用硫普羅寧保肝加恩替卡韋抗病毒治療，化療周期≥4 個(gè)周期。三組患者一般資料間有可比性。

1.2 治療方法

以2006 年出版于世英主編《腫瘤內(nèi)科學(xué)》為診斷標(biāo)準(zhǔn)及選擇化療方案。平均4個(gè)周期，化療期間觀察組給予硫普羅寧保肝治療或硫普羅寧保肝加恩替卡韋抗病毒治療。第一次化療前常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能，其后每個(gè)化療周期前和化療后1周檢查肝腎功能。，每個(gè)周期化療前采用美國(guó)ABI7300 熒光定量PCR 儀檢測(cè)HBV-DNA。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

乙肝病毒再激活定義： 化療后HBV-DNA 水平升高10倍以上或其絕對(duì)值>109 copies/ml[3]。肝功能損害判定標(biāo)準(zhǔn)參照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。0 度：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或總膽紅素≤1.25倍正常上限； Ⅰ度： 1.26 ～ 2.5倍正常上限； Ⅱ度：2.6 ～ 5倍正常上限； Ⅲ度： 5.1 ～ 10倍正常上限； Ⅳ度：> 10倍正常上限[4]?；熝舆t：因肝功能損害使下一個(gè)周期化療延遲≥14d。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。采用Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

如表1所示，觀察組的乙肝病毒再激活率、肝功能損害和肝衰竭發(fā)生率要明顯低于對(duì)照組，并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組20.0% （ 8 /40） 患者出現(xiàn)乙肝病毒激活，并且化療后肝功能損害發(fā)生率達(dá)57.5% （ 23 /40），化療后HBV- DNA水平較化療前有明顯增高（ P < 0.05） ； 而觀察Ⅱ組的乙肝病毒再激活率、肝功能損害和肝衰竭發(fā)生率要明顯低于觀察Ⅰ組和對(duì)照組。因此，化療時(shí)采用硫普羅寧和恩替卡韋聯(lián)合給藥明顯的減少HBV 攜帶的惡性腫瘤患者化療后肝功能損害、乙肝急性發(fā)作、甚至肝衰竭的情況。

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎是我國(guó)最常見(jiàn)的傳染病之一，乙型肝炎主要表現(xiàn)為慢性肝臟損害。隨著我國(guó)腫瘤發(fā)病率的升高和細(xì)胞毒性化療藥物廣泛應(yīng)用于，合并HBV 感染的惡性腫瘤化療患者也增多[4].惡性腫瘤患者的乙肝感染率比普通人群更高，其原因可能有：（1）癌癥患者的機(jī)體免疫功能低下。（2）癌癥患者接受肌肉或靜脈注射治療的次數(shù)多，有可能造成HBV感染。（3）癌癥患者在治療過(guò)程中接受HBV感染人血制品機(jī)會(huì)較多。目前有資料表明，癌癥患者化療時(shí)的機(jī)體免疫功能低下是乙肝病毒活化的原因[2]。

本研究發(fā)現(xiàn)， 對(duì)于HBV攜帶的腫瘤患者化療時(shí)采用硫普羅寧保肝加恩替卡韋抗病毒治療，可有效的緩解患者的HBV 攜帶的惡性腫瘤患者化療后肝功能損害、乙肝急性發(fā)作、甚至肝衰竭的情況。并且與對(duì)照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此推薦臨床中使用。

綜上所述，我們應(yīng)該為HBV攜帶的腫瘤患者制定合理的治療方案，根據(jù)不同病種制定不同的化療方案，可以減少醫(yī)療事故的發(fā)生，使HBV攜帶者在化療過(guò)程中，減少肝功能損害、乙肝急性發(fā)作、肝衰竭的發(fā)生，縮短住院治療時(shí)間，觀察組在生存期、有效率方面也有優(yōu)勢(shì)，可以讓病人獲得較長(zhǎng)時(shí)間生存。

參考文獻(xiàn)：

[1] Ghavami S， Hashemi M， Kadkhoda K， Alavian SM， Bay GH， Los M， Apoptosis in liver diseases-detection and therapeutic applications. Med Sci Monit， 2005， 11（11）：337-345.

[2] 彭國(guó)正，化療引起腫瘤患者乙肝病毒再活化的病例對(duì)照研究。2009年中南大學(xué)碩士畢業(yè)論文。

[3] 陳彥帆，韋燕，龔建忠，趙善琳，等.惡性腫瘤化療與乙肝病毒再激活及相關(guān)高危因素的臨床分析.食用癌癥雜志。2012，27（1）：45-57.

[4] 景紅梅，田磊，李德津，等.利妥昔單抗聯(lián)合化療后乙型肝炎病毒攜帶者肝功能異常臨床分析.北京醫(yī)學(xué)，2007，29（9）：534-536.