清熱解毒方對2型糖尿病患者血清炎癥因子干預的臨床研究

馮建華??張萌??王殿云??焦素杰

[摘要]目的 探討清熱解毒方對2型糖尿病（T2DM）患者血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、空腹血糖（FBG）及糖化血紅蛋白（HbA1C）水平的干預作用。 方法 將134例T2DM患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組給予清熱解毒合劑口服治療，對照組采用鹽酸二甲雙胍口服治療，兩組療程均為8周，治療前后測定TNF-α、IL-6、FINS、HOMA-IR、FBG、HbA1C以及臨床癥狀的變化。 結果 治療后兩組TNF-α、IL-6、FINS、HOMA-IR、FBG及HbA1C均明顯下降，臨床癥狀明顯改善；其中試驗組的TNF-α、IL-6降低較對照組更為顯著（P<0.05），臨床主要癥狀改善更為顯著（P<0.05），兩組患者FINS、HOMA-IR、FBG及HbA1C治療前后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05或P<0.01），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 清熱解毒方可能通過調控炎癥因子的水平，改善IR，起到降低血糖的作用。

[關鍵詞] 2型糖尿病；炎癥因子；中醫(yī)藥療法；清熱解毒方

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）08-09-06

2型糖尿?。═2DM）的發(fā)病原因可歸結為胰島素抵抗（IR）和胰島β細胞功能受損。研究證實：免疫因素或炎癥反應是導致β細胞功能衰竭的重要原因，大量的免疫炎癥介質參與了上述過程，說明T2DM與慢性低度炎癥相關[1]。作者提出炎癥因子屬中醫(yī)“內生之毒”的理論假說，以清熱解毒為主的治法可降低炎癥因子，起到改善IR，降低血糖的作用。為驗證之一假說，進行了本臨床研究探討。

1 資料與方法

1.1 病例來源及篩選流程

2005年4月～2010年10月共收集T2DM 143例，以隨機表的形式分為兩組，即中藥組89例，雙胍組54例。兩組共脫落9例，最后134例完成試驗（中藥組84例，雙胍組50例）。

1.2 病例入選標準

1.2.1 糖尿病診斷標準 參照WHO糖尿病專家委員會提出的診斷標準（1999年）[2]，凡符合下述條件之一者即可診斷

為糖尿病：（1）糖尿病癥狀（即多飲、多食、多尿及不能解釋的體重下降），加任意時間血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmo1/L或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 h PG≥11.1 mmol/L。（2）無糖尿病癥狀，另一次FPG≥7.0 mmol/或另一次隨機血糖≥11.1 mmol/L或OGTT 2 h PG≥11.1 mmol/L。

空腹指8～10 h內無任何熱量的攝入；任意時間指1日內任何時間，無論上一次進餐時間及食物攝入量；OGTT采用75 g無水葡萄糖，溶于300 mL水中，5 min內飲用完，從飲第一口葡萄糖水開始計算至2 h測定靜脈血漿葡萄糖。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]的有關內容，結合臨床擬定為肺胃熱盛、熱毒內蘊證。標準如下：主證：口渴喜飲、消谷善饑、心煩燥熱；次證：自汗、口舌生瘡、牙齦腫痛、皮膚瘡瘍，溲黃便秘；舌脈：舌紅苔黃、脈弦滑數。

1.2.3 中醫(yī)癥狀體征評分標準（表1）

1.2.4 納入標準 （1）凡符合上述糖尿病診斷標準和中醫(yī)證候診斷標準者，年齡在20～60歲之間者，性別不限；（2）未接受降糖藥和胰島素治療，或僅服用鹽酸二甲雙胍治療而血糖仍控制不理想者；（3）無嚴重原發(fā)性疾病以及近期無嚴重感染者；（4）同意簽訂《知情同意書》者。

1.2.5 排除標準 （1）雖然血糖高于正常，但試驗導入階段通過飲食控制、增加活動量等，血糖檢測下降至診斷值以下者；（2）妊娠或哺乳期婦女及可能對本藥過敏者；（3）合并有其他嚴重原發(fā)性疾病者；（4）近1個月內有重度糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂以及合并感染者；（5）不愿合作者，指不能配合飲食控制或不能按規(guī)定用藥而影響療效判定者及精神病患者。

1.2.6 剔除標準 （1）不符合納入標準者；（2）未按規(guī)定用藥和復診、復查者；（3）資料不全等影響療效或安全性判定者。

1.3 一般資料

1.3.1 兩組患者性別分布 中藥組84例，男45例，女39例，男女之比為1∶0.87，雙胍組50例，男27例，女23例，男女之比為1∶0.85，兩組患者性別比較，經x2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.3.2 兩組患者年齡分布

兩組患者年齡分布比較，經Ridit分析，P>0.05，平均年齡比較采用t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表2。

1.3.3 兩組患者體重（BMI）比較 BMI=體重（kg）/身高（m）2。兩組患者BMI分布比較，采用Ridit分析，BMI比較采用t檢驗，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表3。

1.3.4 兩組患者治療前中醫(yī)單項癥狀體征比較 經Ridit分析，兩組患者中醫(yī)單項癥狀體征比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表4。

1.3.5 兩組患者治療前中醫(yī)癥狀體征積分比較 兩組患者治療前中醫(yī)癥候積分經t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表5。

1.3.6 試驗組與健康人群血清TNF-α、IL-6水平比較 本試驗選擇健康體檢人員30例，作為對照，檢測其血清TNF-α、IL-6水平，以觀察與糖尿病組炎癥因子水平的比較。30例健康人員男17例、女13例，年齡最小25歲、最大65歲，平均年齡（58.18±5.71）歲。結果糖尿病組（試驗組）血清TNF-α、IL-6水平明顯高于健康人員組，經Ridit分析，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表6。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 （1）基礎治療。①按不同勞動強度及體型規(guī)定如下：輕體力勞動或超過標準體重者，主食控制在每日250～300 g；一般體力勞動者每日300～350 g；重體力勞動者每日350～450 g；主食以外所需熱量酌情由副食補充。②運動：合理運動，包括日常休息、活動和工作。（2）藥物治療。①中藥組：給服清熱解毒合劑（黃連12 g、黃芩12 g、大黃6 g、金銀花30 g、生地15 g、玄參15 g、西洋參6 g、麥冬20 g、丹參20 g）。規(guī)格：真空包裝，150 mL/袋，由山東省中西醫(yī)結合醫(yī)院制劑室提供。用法：每次服150 mL，每日2次，8周為1個療程。②雙胍組：給服鹽酸二甲雙胍（格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司生產，H20023370，規(guī)格0.5 g/片）每次0.5 g，每日3次，療程同中藥組。

1.4.2 觀測方法 （1）安全性觀測。 ①一般體檢項目檢查：包括身高、體重、腰臀圍等，治療前后各檢測1次。②血、尿、便常規(guī)檢查，心、肝、腎功能，治療前后各檢測1次。③可能出現的不良反應（包括不良反應的表現、嚴重程度、處理方法等）。（2）療效性觀測。①治療前后癥狀、體征、舌象、脈象的變化，并根據輕、中、重程度分別記作1，2，3分，治療前后各記錄1次。②HbA1C、FINS、TNF-α、IL-6，治療前后各測1次；FPG，治療前后及治療期間每周各測1次。③HOMA-IR，治療前后各測1次，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，因HOMA-IR為非正態(tài)分布，分析時取其自然對數，即：HOMA-IR=log FINS×FPG/22.5。

1.5 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]有關治療糖尿病臨床指導原則的內容擬定。

1.5.1 證候療效判定標準 臨床治愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%但<70%。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。注：計算公式為[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。

1.5.2 綜合療效判定標準 顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分下降≥70%；實驗室檢測指標恢復正常，或較療效前下降30%以上。有效：臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分下降≥30%但<70%；實驗室檢測指標有一定改善，或較治療前下降≥10%且<30%。無效：癥狀、體征均無明顯改善，證候積分下降<30%；實驗室檢測指標無改善，或較治療前下降<10%。

1.5.3 依從性評價 比較兩種治療方法的患者依從性：采用藥物計數法，清數受試者剩余的處方藥物量，借以測估受試者的依從性。用藥依從性=受試者己用的藥物量/受試者應用的藥物總量×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS13.0軟件進行分析，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用x2檢驗，臨床等級資料比較采用秩和分析。數據計量資料以（）表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后癥狀體征的療效比較

中藥組患者治療后癥狀體征有明顯改善，顯效率30.35%，有效率56.01%，總有效率86.36%；其中對口渴喜飲、心煩燥熱、消谷善饑、自汗、口舌生瘡、大便干結、舌紅等癥狀的改善尤為明顯，其有效率分別為87.72%、88.00%、84.62%、87.01%、90.90%、87.23%、85.71%，提示清熱解毒方對T2DM肺胃熱盛、熱毒內蘊證的癥狀體征有明顯的治療作用。雙胍組治療后，對癥狀的改善為：顯效率25.41%，有效率56.76%，總有效率82.16%。組間對比表明中藥組對T2DM患者口渴喜飲、心煩燥熱、自汗、消谷善饑、口舌生瘡、大便干結、舌紅等癥狀的改善作用明顯優(yōu)于雙胍組，經統(tǒng)計學處理，有顯著性差異（P<0.05）。見表 7。

2.2 兩組患者治療前后FPG、HbAlC比較

兩組經治療后空腹FPG和HbAlC均有明顯下降，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表 8。

2.3 兩組患者治療前后FINS、HOMA-IR比較

清熱解毒方可增加外周組織對胰島素的敏感性，減輕T2DM胰島素抵抗（P<0.05），與雙胍組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表 9。

2.4 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-6的比較

清熱解毒方可明顯降低T2DM患者血清中TNF-α、IL-6的水平（P<0.05），與雙胍組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表 10。

2.5 兩組患者治療后臨床綜合療效比較

經綜合評定，中藥組總有效率為85.71%，雙胍組總有效率為82.00%，經Ridit分析兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表 11。

2.6 安全性分析

結果顯示，兩組患者治療前后血常規(guī)及肝、腎功能監(jiān)測指標經t檢驗（P>0.05），說明清熱解毒方對人體無毒副作用。見表12。

2.7 依從性評價

兩組依從性經統(tǒng)計學處理，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），中藥組不如雙胍組依從性好，可能與藥物劑型有關。見表13。

3 討論

糖尿病是一種嚴重威脅人類健康的疾病，其發(fā)病率隨著人們生活水平的提高、人口的老齡化和生活方式的轉變而迅速增加。糖尿病不僅發(fā)病率高，而且其并發(fā)癥多，可以引起全身多器官的慢性并發(fā)癥，致死、致殘率頗高。已經成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后的第三大健康殺手。

3.1 炎癥因子與2型糖尿病的關系

一直以來，胰島素分泌相對或絕對不足被認為是T2DM的發(fā)病原因。但近年來的研究認為，T2DM可能是由細胞因子介導的炎癥反應，炎癥反應在T2DM的發(fā)病機制中起推波助瀾的作用。這種觀點被稱之為“炎癥學說”。在2005年的美國糖尿病會議上，炎癥學說得到了國內外學者的廣泛認可，“炎癥因子與T2DM”的關系已成為現代醫(yī)學的研究熱點。

越來越多的研究顯示，腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、瘦素及C反應蛋白（CRP）等炎性因子都與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生有密切的關系。一項有27 548人參加的前瞻性研究發(fā)現IL-6升高同時伴有白介素-1（IL-1）β升高的人更易發(fā)展為2型糖尿病[4-6]。劉紅斌等[7]發(fā)現T2DM及糖尿病足患者血清TNF-α與胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）呈正相關，提示TNF-α參與了糖尿病足的形成與發(fā)展。邱毅等[8]研究T2DM大血管病變與CRP、TNF-α、IL-6、IL-l8的關系，發(fā)現糖尿病大血管病變組空腹血糖、HbAlC、CRP、TNF-α、IL-6、IL-18水平高于糖尿病無大血管病變組，提示血中CRP、TNF-α、IL-6、IL-18可能與糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展有關。

總之，越來越多的現代研究表明炎癥反應參與了糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。干預炎癥過程、抑制慢性亞臨床炎癥已經成為治療T2DM新的方向。炎癥學說提出后，許多具有抗炎改善胰島素的抵抗的西藥走進了大家的視野。

人們應用阿司匹林治療風濕性關節(jié)炎的過程中發(fā)現其同時具降低血糖的作用，其作用機制可能與阿司匹林通過非環(huán)氧化酶途徑抑制炎癥通路有關。他汀類藥物除降脂作用外，還具有獨立的抗炎作用，包括抑制NF-κB的活性，降低IL-6、CRP、TNF-α等炎癥因子的表達。Hilgendorff等[9]研究發(fā)現，他汀類通過抑制NF-κB/IκB信號通路的激活，抑制一系列炎癥因子的合成，進而抑制炎癥反應的發(fā)生。鹽酸二甲雙胍是口服降糖藥中唯一能降低糖尿病大血管并發(fā)癥的藥物。其作用機制可能與其降低糖尿病患者體內的CRP的水平，改善血管內皮功能從而延緩動脈粥樣硬化的進程有關。大量的臨床研究證實，鹽酸二甲雙胍能夠通過抑制核因子活性來降低體內CRP等炎癥因子的水平[10-11]。噻唑烷二酮類通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）來抑制NF-kB信號通路來減輕炎癥反應[12]，還可改善血脂譜、提高纖溶系統(tǒng)活性、改善血管內皮功能。

3.2 炎癥因子與中醫(yī)“毒”的關系

炎癥因子一方面可以引起日和糖耐量低減，導致熱毒在體內的堆積，而熱毒的堆積又加重了炎癥反應；另一方面炎癥因子又可以通過加快氧化應激過程，產生過量氧自由基和NO引起胰島β細胞損傷，加速糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。這與祖國醫(yī)學的“毒”頗為相似。在中醫(yī)學中“毒”主要指病因及繼發(fā)的病理產物、氣味偏盛之藥性或毒藥、或丹毒、瘟毒、癰疽等部分病癥[13]。熱毒內蘊既可以煎熬津液，煉液為痰，至痰瘀交阻，又可銷鑠五臟之陰，陰虛火旺，終至痰濁、瘀血、熱毒交互為患，纏綿難愈，變證叢生。

從發(fā)病原因來看，大多數糖尿病患者都有肥胖，高脂血癥等易感因素。其平素多有嗜食肥甘、醇酒厚味、辛辣炙煿等不良飲食的習慣，致脾胃運化失職，水谷精微不歸正化，停聚體內，反聚為濕、為痰，形成痰濕內聚，郁久化熱，消谷耗液，發(fā)為消渴；或郁怒傷肝，肝氣郁結，或勞心竭慮，營謀強思，致郁久化火，火熱內燔，消灼肺胃津液發(fā)為消渴；或房事不節(jié)，勞欲過度，耗損腎精，虛火內生，火因水竭而益烈，水因火竭而益干，終至腎虛肺燥胃熱俱現，發(fā)為消渴。熱毒灼傷肺津，則面赤烘熱、多汗、口燥咽干、口渴喜飲；熱傷脾胃則消谷善饑、牙齦腫痛、皮膚瘡瘍，溲黃便干，舌紅苔黃、脈弦而有力；熱毒下耗腎水，致腎陰不足，虛火內擾，則口干咽燥，腰膝酸軟，舌紅苔少，脈細數等。

消渴既成，生理病理產物積而成毒。毒邪留積體內而損害臟腑，導致臟腑虧虛，臟腑虧虛，運化代謝不及，生理病理產物日益堆積，內毒更盛。熱毒進一步損傷體內正氣，導致變證叢生。灼傷肺津，肺失滋養(yǎng)，日久可并發(fā)肺癆；腎陰虧損，肝失濡養(yǎng)，肝腎精血不能上乘耳目，則可并發(fā)白內障，雀目、耳聾；燥熱內結，營陰被灼，脈絡瘀阻，蘊毒成膿，則發(fā)為瘡癤癰疽。

3.3 “內生之毒”與糖“毒”、脂“毒”的關系

內生之毒是由內、外之邪傷人，導致臟腑功能受損，氣血津液運行不暢，機體的生理病理產物代謝障礙，留積體內，日久化熱，積熱成毒?；驗轱嬍巢还?jié)，過食肥甘、脾胃受損，運化失常，痰濕壅結，胃腸積熱為毒；或為情志刺激，肝氣郁結，氣滯血瘀化熱成毒；或為消渴既成生理病理產物積而成毒。而毒邪傷人“其性烈善變”，損傷人體的氣血津液，兩者相合則因毒借火勢，“熱挾毒性”多直傷臟腑致變證叢生。這與現代醫(yī)學中“糖毒性”和“脂毒性”有著極為密切的聯(lián)系。

脂毒性是指血循環(huán)中游離脂肪酸（FFA）濃度過高以及脂肪組織分泌的各種脂肪素含量增高所引起的致糖尿病作用?，F代研究認為，脂肪細胞是一種新型的內分泌細胞，在人體的新陳代謝中起著非常重要的作用。在饑餓沒有足夠的熱量供應時，機體就會通過脂肪動員釋放出游離脂肪酸（FFA）來供能。當攝入的熱量過多時，所產生的過多的不能被充分利用的FFA，就會進入肝臟、胰島β細胞及體內的其他組織細胞中，干擾細胞的正常功能，從而產生胰島素抵抗[14]。FFA還可在多個方面影響糖的代謝，引起細胞對葡萄糖的攝取、轉運、磷酸化、糖原合成、氧化等方面的缺陷并抑制胰島素介導的糖原合成，減少胰島素介導的葡萄糖攝取[15]。向薇等[16]研究發(fā)現脂毒性可以促進胰島β細胞凋亡增加，加速胰島β細胞功能受損，并最終導致T2DM的發(fā)生。

糖毒性是指體內的葡萄糖濃度持續(xù)升高，從而對機體的組織、器官造成損傷的過程?，F代研究認為持續(xù)的高血糖除可造成β細胞凋亡，損害胰島β細胞的功能外，還可通過影響細胞中NF-κB信號通路，引起胰島細胞功能的紊亂[17]。陳瑩暉等[18]通過研究發(fā)現高血糖可以促進胰島細胞的凋亡，在高血糖的作用下活性氧物質（ROS）代謝產物丙二醛（MDA）增多，通過激活細胞中的解偶聯(lián)蛋白2（UCP2）的方式引起胰島細胞胰島素分泌功能受損，認為這是糖毒性對胰島β細胞損害的一個重要環(huán)節(jié)。

糖毒、脂毒易阻滯氣機，氣機運行不暢，則血滯為瘀，氣郁日久，郁而化熱，積而成毒，漸致熱毒互結，導致胰島β細胞損傷，阻于經絡，滯于臟腑，則變證叢生。

3.4 治法及方藥分析

炎癥因子屬于祖國學的“內生之毒”。熱毒蘊結，氣陰耗傷貫穿病程的始終；熱毒當予清解，陰傷當予滋養(yǎng)。基于以上理論擬定清熱解毒方以治療，方中黃連清熱、瀉火、解毒為君；黃芩清熱、瀉火、解毒，善清上焦及肺經之實熱；大黃攻積滯、清熱瀉火兼能涼血祛瘀解毒，可使腑氣通降，蕩滌熱毒積滯；金銀花清熱解毒、涼血，三藥合為臣，共奏清熱解毒之功；玄參、生地、西洋參、麥冬清熱涼血、養(yǎng)陰生津，且能防君、臣藥苦寒傷陰之弊，共為佐藥；丹參涼血活血用為使。諸藥配伍，共奏清熱解毒、養(yǎng)陰生津之功。

本研究發(fā)現，T2DM患者服用清熱解毒方可以明顯降低體內的TNF-α及IL-6的水平，改善IR，減輕炎癥反應所導致的胰島β細胞損傷，及時有效的糾正糖尿病患者體內的糖代謝紊亂，從而延緩糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，證實清熱解毒為主的中醫(yī)治療方法是一條重要的途徑。

本研究針對現代醫(yī)學糖尿病炎癥發(fā)病學說的理論，提出了炎癥反應為中醫(yī)學“內生之毒”的理論假說。毒邪內聚，熱毒傷陰，是消渴病及各種變證發(fā)生的基本病機；治療宜清熱解毒為主、佐以養(yǎng)陰生津。通過實驗研究發(fā)現，T2DM模型大鼠存在炎癥反應，瘦素抵抗及NF-κB/IκB炎癥通路的過度激活。清熱解毒方可以降低大鼠體內的炎癥因子水平并抑制NF-κB/IκB炎癥通路，緩解瘦素抵抗[19]。本試驗研究發(fā)現，134例證屬肺胃熱盛、熱毒內蘊的T2DM患者血清TNF-α及IL-6水平明顯高于正常人，經過清熱解毒方干預后患者的癥狀、體征明顯改善，血清TNF-α、IL-6明顯降低，IR程度亦得到顯著改善。本研究證明了清熱解毒方的臨床有效性和安全性，驗證了“內生之毒”的理論假說。

本研究證實，清熱解毒方顯著改善T2DM證屬肺胃熱盛、熱毒內蘊證患者實驗室指標和臨床癥候，且無毒副作用，為T2DM的治療開辟了新的思路和方法。

[參考文獻]

[1] Libby P，Plutzky J.Inflammation in diabetes mellitus：role of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists[J].Am J Cardil，2007，99（4A）：27B-40B.

[2] 錢榮立（摘譯）.關于糖尿病的新診斷標準與分型[J].中國糖尿病雜志，2000，8（1）：5.

[3] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：215.

[4] 李慧，鄒大進.T2DM及肥胖與慢性炎癥因子[J].第二軍醫(yī)大學報，2003，11（24）：1224-1246.

[5] Barzilay JI，Abrabam L，Heckbert SR，et al. The relation of markers of inflammation to the development of glucose disorders in the elderly [J].Diabetes，2001，50（10）：2384-2389.

[6] Freeman DJ，Norrie J，Caslake MJ，et al. C-react protein is an independent predictor of risk for the development of diabetes in the west of scotland coronary prevention study [J].Diabetes，2002，5（5）：1596-1600.

[7] 劉紅斌，劉志遠，耿麗.2型糖尿病并糖尿病足患者TNFα與胰島素抵抗的關系[J].山東醫(yī)藥，2009，49（1）：97-98.

[8] 邱毅，盧益中，陳煉.2型糖尿病大血管病變與CRP、TNF-α、IL-6、IL-l8的關系[J].浙江實用醫(yī)學，2010，15（4）：272-274.

[9] Hilgendorff A，Muth H，Parviz B，et al.Statins differ in their ability to block NF-kappa B activation in human blood monocytes[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2003，41（9）：397-401.

[10] Deans KA，Sattar N. Anti-inflammatory drugs and their effects on type 2 diabetes [J].Diabetes Technol Ther，2006 ，8（1）：18-27.

[11] Isoda K，Young JL，Zirlik A，et al. Merformin inhibits proinflamatory responses and nuclear factor- kappa B in human vascular wall cell[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26（3）：611-617.

[12] Libby P，Plutzky J.Inflammation in diabetes mellitus： role of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists[J].Am J Cardil，2007，99（4A）：27B-40B.

[13 ] 馮建華，焦素杰.糖尿病慢性并發(fā)證“毒損絡脈”病機探微[J].甘肅中醫(yī)學院學報，2006，23（1）：8-10.

[14] Trayhurn P，Beattie JH.Physiological role of adipose tissue： White adipose tissue as an endocrine and secretory organ [J]. Proc Nutr Soc，2001， 60（3）： 329-339.

[15] 吳深濤.論濁毒與糖尿病糖毒性和脂毒性的相關性[J].中醫(yī)雜志，2004，45（9）：647-649.

[16] 向薇.脂毒性與2型糖尿病大鼠13細胞凋亡關系的研究[J].中國糖尿病雜志，2009，17（1）：60-62.

[17] Kwon，Corbett JA，Hauser S，et al. Evidence for involvement of the proteasome complex（26S） and NFkappaB in IL-1 beta-induced nitric oxide and prostaglandin production by rat islets and RINm5F cells[J].Diabetes，1998，47（4）：583-591.

[18] 陳瑩暉，李裕明，鄧波，等.糖毒性下UCP2介導的胰島功能紊亂的研究[J].華中科技大學學報（醫(yī)學版），2010，39（2）：193-196.

[19] 馮建華，李潔，王殿云，等.清熱解毒方對2型糖尿病大鼠血清炎癥因子抵抗素、瘦素、IL-1的干預研究[J].中國醫(yī)藥科學，2012，2（9）：32-36.

（收稿日期：2013-03-07）