治從補(bǔ)腎健脾、理氣化瘀合克羅米芬治療PCOS不孕的臨床研究

曹毅君

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是成年女性常見(jiàn)內(nèi)分泌紊亂性疾病。中醫(yī)并無(wú)與PCOS相對(duì)應(yīng)的病名，據(jù)其臨床表現(xiàn)，歸屬“月經(jīng)后期”、“閉經(jīng)”、“不孕”、“癥瘕”范疇。PCOS占無(wú)排卵性不孕癥的50%～70%，即便在輔助生育技術(shù)助孕的病人中也約占50%【1，2】。因此PCOS性不孕是PCOS女性最突出的問(wèn)題。2009年1月至2012年12月，本院采用中藥補(bǔ)腎健脾、理氣化瘀合并西藥克羅米芬（CC）促排卵治療PCOS 不孕，取得顯著效果，現(xiàn)匯報(bào)如下：

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本資料共40例，均為本院2009年1月至2012年12月收治的PCOS患者，年齡21-41歲， 不孕2-10年。其中治療組40例，年齡21-41歲，平均（25.4土5.2）歲；不孕時(shí)間2.5年-12.0年，平均（4.5士0.5）年。對(duì)照組43例，年齡22一42歲，平均（25.8士4.6）歲；不孕時(shí)間2.8年一12.5年，平均（4.7士0.4）年。兩組資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用國(guó)內(nèi)常用的標(biāo)準(zhǔn)①月經(jīng)異常。②血LH/FSH>2—3和/或睪酮水平升高。③和/或雄烯二酮水平升高。④雌二醇水平相當(dāng)于卵泡中期水平。⑤B超檢查可見(jiàn)卵巢體積增大，包膜回聲增強(qiáng)，卵巢四周散在多個(gè)（≥10個(gè)）囊性卵泡，直徑2—8 mm，間質(zhì)回聲增強(qiáng)。具以上的3項(xiàng)方可診斷為PCOS。查血激素水平，應(yīng)在取血前3月未用任何激素類藥物，于月經(jīng)3—5 d的清晨取血。閉經(jīng)的患者，在B超查未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡（直徑≥10 mm）時(shí)取血.

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 月經(jīng)周期（自然周期或黃體酮后撤退性出血）第5天給予CC口服，50mg/d ，共5d，同時(shí)加服中藥補(bǔ)腎健脾、理氣化瘀方當(dāng)歸、赤芍、白芍、淫羊藿、山芋肉、川芎、菟絲子、益母草、車前子、陳皮、補(bǔ)骨脂、紫石英、杜仲、丹參、澤瀉各12g）每日一劑。對(duì)照組于月經(jīng)周期第5天給予克羅米芬（CC）口服，50mg/d，共5d.

1.3.2 監(jiān)測(cè)排卵（1）陰道B超監(jiān)測(cè)示優(yōu)勢(shì)卵泡消失，伴或不伴少量盆腔積液；（2）基礎(chǔ)體溫（BBT）雙相，BBT升高前一天多為排卵日；（3）宮頸粘液評(píng)分（參照Insler宮頸評(píng)分法）8-12分；（4）排卵后有下腹墜痛等不適。

1.3.3受精時(shí)間

采用B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育法、 宮頸粘液評(píng)分法和基礎(chǔ)體溫（ B B T） 測(cè)定等來(lái)綜合判斷排卵日暨授精時(shí)機(jī)。一般在B超測(cè)得卵泡直徑> 1 8 mm時(shí)為授精時(shí)機(jī)。

1.4.療效判斷

檢測(cè)治療組和對(duì)照組排卵率和妊娠率，并分析二組在排卵率和妊娠率的差別是否具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理由spss10.0完成。

2 結(jié)果

治療組和對(duì)早組治療效果詳見(jiàn)表1

治療組和對(duì)照組在排卵率P*<0.01，治療組的排卵率優(yōu)勢(shì)明顯；治療組和對(duì)照組在妊娠率P*<0.01，治療組的妊娠率優(yōu)勢(shì)明顯；

3 討論

PCOS與持續(xù)無(wú)排卵、高雄激素血癥及高胰島素血癥或胰島素抵抗有關(guān)，病理機(jī)復(fù)雜，涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)及卵巢局部的多種調(diào)控因素。PCOS不孕的核心問(wèn)題是卵泡發(fā)育障礙和無(wú)排卵。卵泡的發(fā)育，成熟及排卵是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，卵巢局部自分泌和旁分泌調(diào)節(jié)因子如類固醇激素及其受體合成、各類細(xì)胞因子、抑制素（INF）、生長(zhǎng)因子及其受體、激活素（ACT）及泌乳素、和纖溶激活（tPA/PAI）、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）及溶解酶（MMPs）、 炎性趨化、前列腺素（PGs）等與性腺軸激素及其受體一起，共同構(gòu)成影響排卵的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，其中任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常，均可能導(dǎo)致卵泡發(fā)育異常及排卵失敗。

中醫(yī)對(duì)PCOS病因和病機(jī)的認(rèn)識(shí)面前尚不統(tǒng)一，但主要觀點(diǎn)可以歸結(jié)如下。女性以肝、脾、腎為月經(jīng)和生育的基礎(chǔ)，若肝、脾、腎受損，可致肝、脾、腎三臟功能不能有效的協(xié)調(diào)。由于腎為生殖之本，肝主疏泄藏血，肝腎共司沖任、胞宮的定期藏泄，故本病的臟腑病變多責(zé)之腎虛、肝郁。而“瘀血” 作為病理產(chǎn)物，即是由臟腑功能失調(diào)，氣血失和，復(fù)感外邪等所致；同時(shí)“瘀血”成為新的致病因素，反之可進(jìn)一步干擾臟腑功能，影響氣血運(yùn)行，進(jìn)而誘發(fā)全身病變。局部“瘀血”的病理變化與機(jī)體“腎虛、肝郁”的功能失調(diào)，二者常?；橐蚬?，相互影響，膠結(jié)難解，顧而發(fā)病 ?？梢哉J(rèn)為本病以腎虛為本，瘀血為標(biāo)，而肝郁脾虛則是瘀血形成的重要中間環(huán)節(jié)。常見(jiàn)如腎精不足、精無(wú)來(lái)源；脾腎陽(yáng)虛、痰濕內(nèi)生；肝氣郁結(jié)、化火化熱，都會(huì)影響三臟的協(xié)調(diào)合作而發(fā)生不孕癥，最終通過(guò)腎環(huán)節(jié)影響腎一天癸一沖任一胞宮生殖軸對(duì)月經(jīng)及生殖功能的調(diào)控，導(dǎo)致PCOS性不孕。

對(duì)PCOS的治療，目前的治療手段包括手術(shù)去除病灶、藥物抑制病灶及兩者結(jié)合的治療方法。西醫(yī)非手術(shù)治療常用CC促排卵，但約有20%的患者對(duì)CC無(wú)反應(yīng)。同時(shí)CC雖有比較高的排卵率，但受精率卻比較低，可能與克羅米芬具有抗雌激素作用，可降低子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受性，降低宮頸粘液的分泌有很大的相關(guān)性【8】。達(dá)英-35具有將強(qiáng)的抗雄激素作用，科抑制雄激素對(duì)相應(yīng)靶器官的作用，促進(jìn)代謝及對(duì)垂體LH負(fù)反饋，抑制LH分泌，逐漸使得LH/FSH值恢復(fù)正常?？煞乐棺訉m內(nèi)膜增生，同時(shí)使卵巢體積減小，但達(dá)英-35只限于周期性用藥，多數(shù)患者一旦停藥各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)以前，效果不能得到鞏固。其他如促性腺激素促排卵排卵效果較好，卻常導(dǎo)致多個(gè)卵泡發(fā)育，增加了OHSS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)，需要考慮手術(shù)本身的風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后粘連等問(wèn)題。

近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)PCOS不孕也取得一定的效果，其中部分已從分子學(xué)上得到確認(rèn)。本組方中菟絲子、杜仲補(bǔ)腎陽(yáng)，而補(bǔ)骨脂、紫石英補(bǔ)腎陰，以達(dá)陰陽(yáng)互生，白芍有疏肝作用，赤芍、川芎、益母草、丹參活血化瘀，澤蘭、陳皮等化痰祛濕，而痰濕、血瘀、腎虛、肝郁正符合胰島素抵抗的中醫(yī)辨證【10】。根據(jù)現(xiàn)代藥理研究亦提示，補(bǔ)腎中藥具有類似內(nèi)分泌激素樣作用，能夠調(diào)節(jié)女性性腺軸和腎上腺功能，增強(qiáng)垂體及卵巢的反應(yīng)性，從而使下丘腦—垂體—卵巢軸的調(diào)節(jié)功能得以改善。在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上加活血藥，可以改善患者的循環(huán)與微循環(huán)，增加卵巢血流量，誘發(fā)成熟卵泡排卵，提高排卵率；并能促進(jìn)黃體發(fā)育，增強(qiáng)黃體功能，從而改善黃體功能不健。而活血化瘀理氣藥能抑制異位內(nèi)膜的增生、分泌和出血，減輕組織增殖和組織粘連，促進(jìn)組織的修復(fù)和再生，從而改善和消除癥狀【11】。有研究報(bào)道活血化瘀組方能顯著降低腹腔液巨噬細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)IL一10的分泌，抑制免疫細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子【12】。菟絲子、車前子、杜仲等可以明顯降低大鼠血清胰島素水平，增加大鼠卵巢卵泡壁顆粒細(xì)胞層及黃體數(shù)，對(duì)受損的細(xì)胞器具有修復(fù)作用【13】。孫斐，俞瑾等發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸、川芎、菟絲子等藥物對(duì)基質(zhì)降解具有重要作用，對(duì)PCOS的卵泡被膜纖維化增生可能起對(duì)抗作用。益母草也具有促卵泡發(fā)育、排卵作用。植物性雌激素通過(guò)多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌的作用，甚至拮抗體內(nèi)高雄激素狀態(tài)，還可以調(diào)節(jié)中樞及外周生殖軸功能，調(diào)整能量失衡（變化）和性腺功能低下[141。淫羊藿苷可以降低胰島素對(duì)糖代謝的影響，從而減少胰島素抵抗的發(fā)生【15】。澤蘭、瓦楞子、赤芍、白芍可以明顯下降瘦素水平【16】，且多囊卵巢綜合征患者中肥胖患者發(fā)病率達(dá)66%【17】，故健脾除濕是治則之一，研究也表明，中藥?kù)钐党凉袼幙缮咛禎褡CPCOS性激素及性激素結(jié)合球蛋（SHBG）水平，而SHBG水平反應(yīng)胰島素水平和抵抗程度【18】。已知肥胖有降低肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，增高血清游離睪酮的水平，從而增強(qiáng)雄激素的作用，降低體重可協(xié)同改善高雄激素血癥。而不僅祛痰藥，補(bǔ)腎中藥亦有減輕體重之功。有研究發(fā)現(xiàn)滋腎陰中藥有糾正神經(jīng)內(nèi)分泌代謝失調(diào)而產(chǎn)生減肥及促排卵的作用[19]，這也證明痰濕的產(chǎn)生可以在腎。補(bǔ)腎化瘀祛痰中藥可能通過(guò)降低胰島素水平，改善外周胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，調(diào)節(jié)糖、脂代謝以改善PC0S患者的卵巢局部異常的內(nèi)分泌狀態(tài)，降低雄激素水平，使排卵功能恢復(fù)，改善生殖機(jī)能【20】。本方融合了大部分已經(jīng)研究證實(shí)的對(duì)PCOS有效的藥物，從中醫(yī)學(xué)上看將達(dá)到補(bǔ)腎健脾、理氣化瘀的作用，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上看將達(dá)到改善內(nèi)環(huán)境助孕的作用。

由于中藥無(wú)肝、腎功能損害，且不影響機(jī)體的排卵功能，因此可長(zhǎng)期應(yīng)用，并有可能為術(shù)后增加妊娠率開(kāi)辟有效的治療途徑。

綜上所述，面前中醫(yī)西醫(yī)對(duì)PCOS不孕均有一定的方法，但多不能取得特別好的效果，而中西醫(yī)結(jié)合治療可以發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，取得更好的療效。

參考文獻(xiàn)：

[1] 陳梅竹 ，莫惠.多囊卵巢綜合征病因病機(jī)研究進(jìn)展[」].中醫(yī)刊.2005；23（11）：2036一2037

[2] 閆樂(lè)法，馮學(xué)升， 姜梅芳，等. 補(bǔ)腎活血中藥加克羅米芬治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥32例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2003，44（1）：39-40

[3] FENG Q，HuYY.Syndromes and pathological mechanism 0f insulin resistance in traditional chinese medicine[J].J chin Integ Med（中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)），2005，3（1）：63.

[4] 貝潤(rùn)浦.子宮內(nèi)膜異位癥病機(jī)及中成藥治療[J] .中成藥研究，1987，（9）：19

[5 ]Song M，Karabina SA，Kavtaradze N，et a1.Presence of endometrial epithelial cells in the peritoneal cavity and the mesotheliai inflammatory response.Fertil Steril 2003；79（Suppl 1）：789—794.

[6]華苓，張巨明，柴松巖.益腎健脾養(yǎng)血通利法治療多囊卵巢綜合征一附32例l臨床資料分析[J].北京中醫(yī)雜志，2002，2（6）：323.

[7] 孫斐，俞瑾.中藥天癸方對(duì)雄激素致不孕大鼠血及垂體促性腺激素的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1999，19（6）：350.

[8] 李曉燕，張玲，王蕓，等.淫羊藿苷逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B2免疫抑制作用的抗腫瘤研究[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2000，（2）：127.

[9] 郝琦蓉，張引華.多囊平膠囊治療多囊卵巢綜合征的實(shí)驗(yàn)研究[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，34（5）：447.

[10] BARBIERI R L，SMITH S，RYAN K L.The mle of hypemnddrogenism in the pathogenesis 0f ovarinhyperanddrogenism [J].Fertil Stefil，1998，（50）：197.

[11] 張寧. 中藥對(duì)多囊卵巢綜合征痰濕證性激素及性激素結(jié)合蛋白表達(dá)的干預(yù)性研究【J】，貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011.33（5）：43-45

[12] SUN F，YU J.Effect 0f Tiangui Recipe on semm kptin and Pitujtary

Gonadatmpin in Andmgen stefilized Rate[J].chin J Integr Tradit Chin west Med（中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志），1999，19（6）：352.

[13]LI G L，GuI S Q.Effect 0f Kidney RepIenishing Chinese Herbs

On Insulin-like Growth Fktor-1and Its Receptor in Andmgen Induced sterile Rats[J].chin J InteF Tradit chin we8t Med（中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志），2000，20（9）：677.