羅格列酮對(duì)冠心病患者胰島素抵抗及炎癥因子的影響

張 旭 萬(wàn)建平 呂 豪 王 京

1.武警總部機(jī)關(guān)門診部保健科，北京 100089；2.武警北京市總隊(duì)第二醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100037

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是目前代謝和心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一，研究表明IR對(duì)心血管事件的發(fā)生具有重要影響[1]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)多種炎癥因子如高敏C-反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）等都參與了糖脂代謝紊亂及動(dòng)脈硬化的過(guò)程，并與IR的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[2]。噻唑烷二酮類藥物是一種過(guò)氧化物酶體增殖物激活型受體 γ（preoxisom proliferator activated receptor gamma，PPARγ）的激動(dòng)劑，它可通過(guò)增加多種基因編碼蛋白的表達(dá)，增加胰島素敏感性，改善IR。本研究通過(guò)檢測(cè)羅格列酮對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 （冠心病，coronary heart disease，CHD）患者炎癥因子及IR的影響，探討其對(duì)治療CHD的有益作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年10月～2011年4月在武警總部機(jī)關(guān)門診部及武警北京市總隊(duì)第二醫(yī)院收治的經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的56例CHD患者，且排除以下情況：①合并糖尿??；②2周以內(nèi)有急慢性感染、創(chuàng)傷或手術(shù)；③合并腦血管意外或外周血管病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、血液病、慢性結(jié)締組織病及免疫性疾?。虎?個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)調(diào)脂藥物者。其中，男30例，女26例；年齡42～78歲，平均（61.5±9.7）歲。 將所有患者分為兩組：治療組32例及對(duì)照組24例，兩組病例在年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、血脂、血壓等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組采用常規(guī)治療，包括給予腸溶阿司匹林、硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物。治療組在上述基礎(chǔ)上，給予馬來(lái)酸羅格列酮（文迪雅，葛蘭素史克藥廠生產(chǎn)）口服，4 mg/d。所有患者均治療8周，療程結(jié)束后評(píng)價(jià)兩組治療效果。

1.3 指標(biāo)測(cè)定

兩組患者治療前、后均隔夜禁食8～10 h后，于次日清晨空腹抽血測(cè)定以下指標(biāo)：①空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、肝、腎功能、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹胰島素（FINS），根據(jù)自我平衡模型分析法（HOMA）計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（IRI）=FINS×FPG/22.5；②TNF-α：雙抗體夾心法（ELISA法）測(cè)定，試劑盒購(gòu)自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司；③hs-CRP：免疫透視比濁法測(cè)定，芬蘭Orion Diagnostica公司提供試劑。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；兩變量間相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前、后兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)的變化

治療前兩組患者血脂、FPG、FINS、HbA1c、IRI、TNF-α 及hs-CRP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組 TG、FPG、FINS、HbA1c、IRI、TNF-α 及 hs-CRP 水平均明顯下降（P ＜ 0.01或 P＜0.05），HDL-C 明顯上升（P ＜ 0.01），而對(duì)照組無(wú)顯著變化，且治療組較對(duì)照組 TG、FPG、FINS、HbA1c、IRI、TNF-α 及 hs-CRP 水平下降顯著（P ＜ 0.01或 P ＜0.05），HDL-C 明顯上升（P ＜ 0.05），見(jiàn)表 1。

2.2 相關(guān)性分析

治療組治療后TNF-α及hs-CRP下降與IRI下降呈正相關(guān)（r=0.387、0.426，均 P ＜ 0.05）。

2.3 不良反應(yīng)

治療組僅有1例患者用藥1周后出現(xiàn)輕度雙下肢水腫，并在1周后消退，未見(jiàn)其他不良反應(yīng)，兩組患者治療前后血、尿常規(guī)及肝腎功能均無(wú)異常改變。

3 討論

CHD已成為導(dǎo)致死亡的重要原因之一，其發(fā)病率日益增加，究其原因是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果?，F(xiàn)認(rèn)為IR是多種疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)，并且可能通過(guò)脂質(zhì)異常、內(nèi)皮功能障礙、凝血障礙及增加動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素等引起CHD。以往的研究指出，高胰島素血癥或IR是糖尿病患者CHD發(fā)病的高危因素，Deveci等[3]的研究表明，在血糖正?；颊咭啻嬖贗R，且IR是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。IR產(chǎn)生的確切機(jī)制目前尚未明確，近年來(lái)研究表明，亞臨床慢性炎癥反應(yīng)有可能是IR的發(fā)生的重要因素，二者具有重要關(guān)聯(lián)[4]，hs-CRP可通過(guò)脂肪組織分泌的多種激素和細(xì)胞因子，包括瘦素、脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素、TNF-α等，從而影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR[5]，TNF-α主要通過(guò)誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的轉(zhuǎn)錄活性，并通過(guò)抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性增加IR[6]，而IR誘導(dǎo)的炎癥狀態(tài)可引起多種炎性因子的表達(dá)增加，它們促進(jìn)內(nèi)皮功能紊亂及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

羅格列酮是一種強(qiáng)效、高選擇性的胰島素增敏劑，它通過(guò)促進(jìn)脂肪、肌細(xì)胞核內(nèi)PPARγ的活性，誘導(dǎo)特異基因的轉(zhuǎn)錄活性，提高靶組織對(duì)胰島素的敏感性，加強(qiáng)肌肉葡萄糖的無(wú)氧代謝和抑制肝糖原異生，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的利用，從而降低血糖。本研究顯示治療后治療組患者的FPG、FINS、HbA1c及 IRI水平明顯下降 （P ＜ 0.01或 P ＜0.05），提示羅格列酮有提高胰島素敏感性的作用。PPARγ活化還可調(diào)控許多參與脂代謝的酶或蛋白，對(duì)血脂產(chǎn)生一定的影響，本研究結(jié)果顯示羅格列酮治療后患者TG水平顯著下降（P ＜ 0.01），HDL-C 水平明顯上升（P ＜ 0.01），與國(guó)內(nèi)外報(bào)道一致[7-8]。近年來(lái)，人們認(rèn)識(shí)到炎癥反應(yīng)在CHD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，它貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展和演進(jìn)的全過(guò)程，并在一定程度上決定斑塊的穩(wěn)定性和自然進(jìn)程[9-11]。研究表明羅格列酮具有抗炎癥和抗動(dòng)脈硬化的作用[12]，它可減少巨噬細(xì)胞及脂肪細(xì)胞中的炎癥因子如TNF-α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6等的產(chǎn)生，后者可刺激肝臟產(chǎn)生hs-CRP，從而減少hs-CRP的表達(dá)，羅格列酮還可抑制血管炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子的表達(dá)，顯著改善血管內(nèi)皮功能[8]。本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用羅格列酮后患者血清TNF-α和hs-CRP水平顯著下降（P＜0.01），說(shuō)明CHD患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)得到了一定程度的控制，同時(shí)相關(guān)性分析提示TNF-α及hs-CRP下降與IRI下降呈正相關(guān) （P＜0.05），據(jù)此推測(cè)羅格列酮抗動(dòng)脈粥樣硬化一方面可能與改善胰島素敏感性有關(guān)，另一方面可能與羅格列酮控制體內(nèi)炎癥是分不開(kāi)的。

綜上所述，應(yīng)用羅格列酮治療CHD患者，能有效改善IR和糖脂代謝，還能減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)揮有益作用，進(jìn)而可能減少CHD患者冠脈事件的發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。另外，由于本研究樣本數(shù)較少，將來(lái)需要更進(jìn)一步臨床觀察。

表1 兩組患者治療前、后各項(xiàng)指標(biāo)的變化（）

表1 兩組患者治療前、后各項(xiàng)指標(biāo)的變化（）

注：與治療前比較，*P＜0.01，#P＜0.05；與對(duì)照組比較；@P＜0.01，&P ＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） HbA1c（%）治療組32對(duì)照組24治療前治療后治療前治療后5.45±0.885.23±0.775.38±0.845.29±0.812.39±0.631.61±0.67*@2.41±0.722.27±0.693.35±0.573.12±0.493.33±0.523.29±0.431.14±0.321.38±0.37*&1.15±0.431.16±0.355.74±0.675.32±0.51*&5.78±0.585.71±0.62組別 例數(shù) 時(shí)間 FPG（mmol/L） FINS（mU/L） IRI TNF-α（ng/L） hs-CRP（mg/L）治療組32對(duì)照組24治療前治療后治療前治療后5.54±1.214.73±1.05*&5.58±1.175.32±1.1314.47±6.5310.38±6.12#&14.52±6.7414.33±6.423.47±1.222.68±1.14*&3.45±1.273.39±1.2539.92±10.1124.57±9.72*@38.74±9.4834.25±10.435.23±1.523.44±1.26*@5.27±1.434.96±1.37

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