老年急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床及預(yù)后

張犁雪, 主鴻鵠, 江 浩, 江 濱, 路 瑾, 黃曉軍

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老年急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床及預(yù)后

張犁雪, 主鴻鵠, 江 浩, 江 濱, 路 瑾*, 黃曉軍

（北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所, 北京 100044）

探討老年急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）與年輕APL患者的臨床表現(xiàn)、對(duì)治療反應(yīng)性及長(zhǎng)期生存情況，明確老年患者在現(xiàn)有砷劑聯(lián)合維甲酸及化療的治療模式下的有效性和安全性。收集北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所的247例APL病例，其中老年組21例、年輕組226例，統(tǒng)計(jì)臨床資料并分析緩解率、復(fù)發(fā)率、死亡率、存活時(shí)間。（1）老年APL在性別、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）及免疫表型上與年輕患者未見(jiàn)明顯差異。（2）老年組完全緩解（CR）率、誘導(dǎo)期死亡率稍?xún)?yōu)于年輕組（100.0%95.1%，0.0%4.4%），但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.301，＝0.325）；復(fù)發(fā)率及CR期死亡率稍高于年輕組（19.0%16.3%，4.8%1.9%），差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.744，＝0.095）。（3）4年、6年和7年總存活率及無(wú)事件存活率與年輕組比較均無(wú)顯著差異（＞0.05）。老年APL與年輕APL在臨床特點(diǎn)、對(duì)治療的反應(yīng)性及長(zhǎng)期生存上無(wú)明顯差異，現(xiàn)有治療模式對(duì)老年患者安全、有效。

白血病, 早幼粒細(xì)胞, 急性; 老年人; 臨床特點(diǎn); 預(yù)后

急性早幼粒細(xì)胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是急性髓系白血病的一個(gè)亞型，典型的APL具有t（15；17）陽(yáng)性而形成PML/RARα融合基因的特點(diǎn)，由于全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）以及砷劑的出現(xiàn)，該病的5年無(wú)病生存率可達(dá)75%～85%。盡管如此，老年仍然被認(rèn)為是APL預(yù)后不佳的一個(gè)因素。老年APL的發(fā)病率相對(duì)較低，年齡大于60歲和70歲的APL發(fā)病率分別為15%～20%和1%～6%。法國(guó)的Ades等[1]報(bào)道，老年APL的完全緩解（complete remission，CR）率和4年生存率均顯著低于年輕患者。日本的Ono等[2]認(rèn)為，老年APL的總存活時(shí)間（overall survival，OS）顯著低于年輕人，但無(wú)病生存期及累積復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異。國(guó)外在治療APL時(shí)采用維甲酸聯(lián)合化療的模式，而在中國(guó)則以砷劑、維甲酸誘導(dǎo)聯(lián)合化療為主。

本文回顧分析了我院1992年至2010年間收治的247例APL病例，并著重對(duì)比了其中21例老年（≥55歲）APL與年輕APL的臨床及預(yù)后特點(diǎn)，旨在探討老年APL與年輕APL的臨床差異以及對(duì)治療的反應(yīng)性、長(zhǎng)期生存的情況，明確老年APL患者在現(xiàn)有砷劑聯(lián)合維甲酸及化療的治療模式下的有效性和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

247例病例全部來(lái)自北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所，所有病例的APL診斷均符合文獻(xiàn)[3]標(biāo)準(zhǔn)，其中老年組（≥55歲）21例，年輕組（＜55歲）226例。臨床資料統(tǒng)計(jì)包括患者性別、年齡，初治時(shí)白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板水平，合并彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。╟entral nervous system leukemia，CNSL）情況，危險(xiǎn)分層，CD56、CD117水平，緩解率、復(fù)發(fā)率、死亡率，出現(xiàn)其他疾病情況，診斷時(shí)間及化療方案等。

1.2 治療方案

1.2.1 誘導(dǎo)治療方案 維甲酸+化療+四硫化四砷；維甲酸25mg/（m2·d），四硫化四砷60mg/（kg·d），維甲酸及四硫化四砷聯(lián)合使用直至患者完全緩解，四硫化四砷根據(jù)患者耐受程度以及肝功能情況逐漸加量，從2250mg/d起（復(fù)方柏子仁9粒，250mg/粒），每3天增加劑量直至60mg/（kg·d），米托蒽醌2mg/d，d4～d10，根據(jù)血常規(guī)加用羥基脲。

1.2.2 鞏固治療方案 蒽環(huán)類(lèi)為主的化療方案加減阿糖胞苷：柔紅霉素、阿糖胞苷（AD），米托蒽醌、阿糖胞苷（AN），阿克拉霉素、阿糖胞苷（AA）等各1個(gè)療程。

1.2.3 維持治療方案 維甲酸25mg/（m2·d）×2周，每3個(gè)月1次，四硫化四砷60mg/（kg·d）×2周，每3個(gè)月2次，使用四硫化四砷期間檢測(cè)血尿砷濃度，根據(jù)砷濃度以及患者耐受狀況加減劑量，治療療程長(zhǎng)短根據(jù)分子生物學(xué)檢測(cè)殘留白血病以及是否存在CNSL而定，如無(wú)異常，3～4年左右停藥觀察。CNSL的預(yù)防采用本所常規(guī)方案[4]。

1.3 定義

CR指患者骨髓形態(tài)學(xué)未見(jiàn)APL細(xì)胞，且中性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)≥1×109/L，血小板≥100×109/L。危險(xiǎn)分層采用Sanz評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：白細(xì)胞＞10×109/L為高危，白細(xì)胞＜10×109/L且血小板＞40×109/L為低危，不符合這兩組的為中危。復(fù)發(fā)包括單純骨髓復(fù)發(fā)、單純中樞復(fù)發(fā)、基因復(fù)發(fā)、中樞以外的髓外復(fù)發(fā)以及骨髓并髓外復(fù)發(fā)。OS指患者從確診到任何原因引起死亡所經(jīng)歷的時(shí)間，若不確定是否已死亡，則按末次隨訪尚存活的時(shí)間計(jì)算終點(diǎn)。無(wú)事件生存時(shí)間（effect-free survival，EFS）指患者從確診到首次出現(xiàn)治療失敗、CR后復(fù)發(fā)或任何原因引起的死亡所經(jīng)歷的時(shí)間，若尚無(wú)以上事件出現(xiàn)，則按末次隨訪日期計(jì)算終點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。分別進(jìn)行2檢驗(yàn)、檢驗(yàn)及Kaplan-Meier生存分析。以＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn)比較

老年APL患者的年齡范圍為55～74歲，中位年齡為60歲；年輕組患者的中位年齡為33.5歲。老年APL患者男女比例為1.2∶1，與年輕組的1.33∶1無(wú)明顯差異（＝0.823）。老年組中，初診時(shí)中位白細(xì)胞數(shù)為2.7（0.31～119.7）×109/L，中位血紅蛋白為101（62～155）g/L，中位血小板數(shù)為41（8～177）×109/L，這三個(gè)值在年輕組中分別為2.6（0.3～163.0）×109/L、85（13～163）g/L和31.7（5～399）×109/L。老年組在合并DIC、CNSL和銀屑病的發(fā)生率上與年輕組無(wú)顯著差異（＝0.404，＝0.883，＝0.460）。老年APL患者CD56、CD117的表達(dá)率分別為25%和100%，年輕組為16.4%和96.6%。統(tǒng)計(jì)21例老年APL中染色體異常者18例，其中13例為典型的t（15；17）異常，5例為t（15；17）伴附加染色體異常，所占比例與年輕組無(wú)明顯差異（＝0.945；表1）。

2.2 危險(xiǎn)分層與年齡的關(guān)系

將患者按危險(xiǎn)程度分層：低危組74例中，老年患者占12.2%；中危組109例中，老年患者占4.6%，而高危組43例中為11.6%。各危險(xiǎn)組中老年患者所占比例無(wú)顯著差異（＝0.232；表2）。

2.3 不良反應(yīng)情況

21例老年APL患者中，2例出現(xiàn)較嚴(yán)重的藥物心臟毒性事件，其中1例為竇房阻滯，1例為大面積心肌梗死；另有1例維持治療期間死于胰腺癌。226例年輕患者中，1例出現(xiàn)心肌梗死，1例出現(xiàn)藥物性肝損害，2例出現(xiàn)多漿膜腔積液，1例出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征，1例出現(xiàn)神經(jīng)毒性，1例出現(xiàn)胰腺炎、腸梗阻。

表1 兩組患者臨床特點(diǎn)的比較

WBC: white blood cell; Hb: hemoglobin; PLT: platelets; DIC: disseminated intravascular coagulation; CNSL: central nervous system leukemia.*additional chromosomal aberrations other than t(15;17)

表2 危險(xiǎn)分層與年齡的關(guān)系

2.4 生存分析

21例老年APL全部達(dá)CR水平，未出現(xiàn)誘導(dǎo)期死亡；鞏固與維持期死亡5例，其中1例死于胰腺癌，為CR期死亡（4.8%）；4例復(fù)發(fā)后死亡，復(fù)發(fā)率為19.0%；4年、6年及7年總存活率分別為85.7%、81.0%及81.0%，總無(wú)事件生存率分別為81.0%、76.2%和76.2%。年輕組226例患者中有215例（95.1%）達(dá)到CR水平，誘導(dǎo)期死亡率為4.4%；215例初治后達(dá)CR水平的患者中，CR期死亡率為1.9%，復(fù)發(fā)率為16.3%；4年、6年及7年總存活率分別為89.7%、87.9%及87.2%，總無(wú)事件生存率分別為80.9%、80.3%和80.3%，與老年組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

3 討 論

目前多數(shù)報(bào)道認(rèn)為，老年APL的治療效果差于年輕患者。這主要與較高的早期死亡率、鞏固治療時(shí)的化療相關(guān)不良反應(yīng)以及較高的復(fù)發(fā)率有關(guān)[5]。因此，目前關(guān)于老年APL的討論集中在是否應(yīng)針對(duì)老年APL降低鞏固治療時(shí)的化療強(qiáng)度。Mandelli等[6]報(bào)道降低化療強(qiáng)度的治療方案與原方案相比，在維持了抗白血病的效果的同時(shí)，顯著降低了化療期間的不良反應(yīng)，因此認(rèn)為CR后采用ATRA聯(lián)合低強(qiáng)度化療的方案對(duì)于老年APL可能是有益的。Lengfelder等[5]同樣認(rèn)為，老年APL患者可能需要新的低毒性的治療方案。但同時(shí)，Sanz等[7]在104例老年APL中發(fā)現(xiàn)，在接受相同強(qiáng)度的化療方案時(shí)，老年APL與年輕患者對(duì)藥物有同樣高的適應(yīng)性。故目前對(duì)于老年患者采用何種治療方案存在爭(zhēng)議。我們的結(jié)果顯示老年患者早期應(yīng)用砷劑聯(lián)合維甲酸誘導(dǎo)，并使用小劑量化療方案進(jìn)行鞏固，砷劑、維甲酸交替維持的方案可獲得較高的完全緩解率及長(zhǎng)期生存率。

在本組247例患者中，CR率達(dá)95.5%，其中21例老年APL全部達(dá)CR水平，年輕組中有215例（95.1%）達(dá)到CR水平。而國(guó)外的文獻(xiàn)中老年組CR率為82.0%～86.6%，年輕組為94.5%。同時(shí)，老年組21例患者中未出現(xiàn)誘導(dǎo)期死亡，而年輕組中誘導(dǎo)期死亡率為4.4%。老年組的結(jié)果同樣好于Lengfelder等[5]報(bào)道的18.0%，Mandelli等[6]報(bào)道的11.9%以及Sanz等[7]報(bào)道的15.4%。CR率的差異可能與誘導(dǎo)方案不同有關(guān)。國(guó)外已提出砷劑在誘導(dǎo)緩解及鞏固治療中的有效性[8]，而北京大學(xué)血液研究所從1996年起將四硫化四砷用于APL的誘導(dǎo)治療以及鞏固治療，同時(shí)并用維甲酸以及蒽環(huán)類(lèi)藥物為主的化療。在本組21例老年APL中，12例采用ATRA聯(lián)合砷劑誘導(dǎo)緩解，因此CR率的提高可能與早期應(yīng)用砷劑有關(guān)。另外值得注意的是，意大利的Ferrara等[9]認(rèn)為ATRA聯(lián)合砷劑的方案盡管可能具有抗白血病的作用，但出現(xiàn)APL分化綜合征的幾率也大大增加，從而導(dǎo)致誘導(dǎo)期間死亡率的增加。本研究中老年APL患者0.0%的誘導(dǎo)期死亡率可能與臨床早期發(fā)現(xiàn)與早期應(yīng)用地塞米松有關(guān)。

我國(guó)的幾篇有關(guān)ATRA聯(lián)合砷劑誘導(dǎo)緩解的文獻(xiàn)中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率均較高。其中Lou等[10]報(bào)道的137例病例中，復(fù)發(fā)率為3.65%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)占所有復(fù)發(fā)的60%；Hu等[11]報(bào)道的85例復(fù)發(fā)率為4.71%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)占100%；Huang等[12]報(bào)道82例的復(fù)發(fā)率為3.66%，全部為中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。而在我們的142例ATRA聯(lián)合砷劑誘導(dǎo)以及65例ATRA單藥誘導(dǎo)中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)占所有復(fù)發(fā)的比例分別為22.2%、18.8%。由此可見(jiàn)，ATRA聯(lián)合砷劑的誘導(dǎo)治療在顯著降低復(fù)發(fā)率的同時(shí)，并沒(méi)有增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的幾率。

表3 兩組患者生存分析

CR: complete remission; OS: overall survival; EFS: effect-free survival

本組21例老年APL中，全部在誘導(dǎo)后達(dá)到CR水平，5例死亡，其中1例在隨訪時(shí)死于胰腺癌，為CR期死亡（4.8%）；4例復(fù)發(fā)后死亡，復(fù)發(fā)率為19.0%。而年輕組的215例達(dá)CR水平的患者中，CR期死亡率為1.9%，復(fù)發(fā)率為16.3%。本研究老年APL患者CR期死亡率低于Lengfelder等[5]、Mandelii等[6]和歐洲的報(bào)道（分別為23.9%、14.1%及18.6%），復(fù)發(fā)率亦低于Lengfelder等[5]及Mandelii等[6]報(bào)道的21.7%。國(guó)外老年APL的4年OS、6年OS及7年OS分別為57.8%、56.0%及45.0%，均較年輕組低且有顯著差異[1]。而本研究老年組中這三個(gè)值分別為85.7%、81.0%及81.0%，且與年輕組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。這一結(jié)果可能提示砷劑在鞏固及維持治療中所起到的積極作用，一方面提高了患者的預(yù)后，另一方面也縮小了老年組與年輕組在治療效果上的差距，這說(shuō)明我們的治療方案在老年組及年輕組中可達(dá)到相同的效果。

本研究247例APL患者中，1例患者繼發(fā)于肺癌化療之后。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)在乳腺癌化療之后繼發(fā)APL的發(fā)生率增高[13]，盡管繼發(fā)白血病一般認(rèn)為預(yù)后較差，但是APL可能是個(gè)例外，與初治APL的預(yù)后相似[14]，但可能早期死亡率略高于年輕患者，主要是因?yàn)榍捌诘幕暖煯a(chǎn)生了一些累及臟器的毒性。該例患者目前仍健康存活。

通過(guò)247例APL分析我們認(rèn)為，老年APL在免疫表型、是否具有附加染色體、起病時(shí)白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板水平以及DIC、CNSL、銀屑病發(fā)病率上與年輕患者相同，在早期應(yīng)用砷劑聯(lián)合維甲酸誘導(dǎo)，并使用小劑量化療方案進(jìn)行鞏固，砷劑、維甲酸交替維持的治療體系下，老年組CR率、誘導(dǎo)期死亡率均好于國(guó)外報(bào)道，CR期死亡率、復(fù)發(fā)率亦優(yōu)于國(guó)外統(tǒng)計(jì)，且與年輕組無(wú)顯著差異，提示砷劑在誘導(dǎo)緩解、鞏固及維持治療過(guò)程中的積極意義，且在老年APL中起到與年輕患者同樣的效果，并沒(méi)有出現(xiàn)較高的早期死亡率、復(fù)發(fā)率，以及不良反應(yīng)導(dǎo)致的不良預(yù)后。需要指出的是，盡管我們對(duì)247例患者進(jìn)行了隨訪，老年組的樣本量較少仍然是本次研究的一個(gè)限制，今后更大樣本量的積累將有助于進(jìn)一步闡明該問(wèn)題。

[1] Ades L, Chevret S, De Botton S,. Outcome of acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and chemotherapy in elderly patients: the European group experience[J]. Leukemia, 2004, 19(2): 230?233.

[2] Ono T, Takeshita A, Kishimoto Y,. Long-term outcome and prognostic factors of elderly patients with acute promyelocytic leukemia[J]. Cancer Sci, 2012, 103(11): 1974?1978.

[3] 張之南. 血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)[M]. 第3版. 北京: 科學(xué)出版社, 2007: 103?116.

[4] 鮑 立, 江 濱, 王德炳, 等. 高白細(xì)胞急性早幼粒白血病的臨床研究[J]. 中國(guó)綜合臨床, 2007, 23(7): 606?608.

[5] Lengfelder E, Hanfstein B, Haferlach C,. Outcome of elderly patients with acute promyelocytic leukemia: results of the German Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group[J]. Ann Hematol, 2013, 92(1): 41?52.

[6] Mandelli F, Latagliata R, Avvisati G,. Treatment of elderly patients (＞or＝60 years) with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Results of the Italian multicenter group GIMEMA with ATRA and idarubicin (AIDA) protocols[J]. Leukemia, 2003, 17(6): 1085?1090.

[7] Sanz MA, Vellenga E, Rayón C,. All-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy for the treatment of elderly patients with acute promyelocytic leukemia[J]. Blood, 2004, 104(12): 3490?3493.

[8] Gore SD, Gojo I, Sekeres MA,. Single cycle of arsenic trioxide-based consolidation chemotherapy spares anthracycline exposure in the primary management of acute promyelocytic leukemia[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(6): 1047?1053.

[9] Ferrara F. Acute promyelocytic leukemia: what are the treatment options[J]? Expert Opin Pharmacother, 2010, 11(4): 587?596.

[10] Lou Y, Qian W, Meng H,. High efficacy of arsenic trioxide plus all-trans retinoic acid based induction and maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J]. Leuk Res, 2012, 37(1): 37?42.

[11] Hu J, Liu YF, Wu CF,. Long-term efficacy and safety of all-trans retinoic acid/arsenic trioxide-based therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(9): 3342?3347.

[12] Huang H, Qin Y, Xu R,. Combination therapy with arsenic trioxide, all-trans retinoic acid, and chemotherapy in acute promyelocytic leukemia patients with various relapse risks[J]. Leuk Res, 2012, 36(7): 841?845.

[13] Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS,. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet[J]. Blood, 2009, 113(9): 1875?1891.

[14] Godley LA, Larson RA. Therapy-related myeloid leukemia[J]. Semin Oncol, 2008, 35(4): 418?429.

（編輯: 張青山）

Clinical and prognostic features of acute promyelocytic leukemia in the elderly

ZHANG Li-Xue, ZHU Hong-Hu, JIANG Hao, JIANG Bin, LU Jin*, HUANG Xiao-Jun

(Institute of Hematology, Peking University People’s Hospital, Beijing 100044, China)

To compare the clinical manifestations, response to treatment and long-term survival of acute promyelocytic leukemia(APL) between elderly and young patients, and to determine the efficacy and safety of the all-trans retinoic acid combining arsenic trioxide and chemotherapy for the elderly.Clinical data of 247 patients with APL admitted in our institute from 1992 to 2010 were collected, and retrospectively studied to compare their clinical manifestations, remission, relapse, mortality and survival rate between elderly (with an age of ≥55,＝21) and non-elderly groups (with an age of ＜55,＝226).(1) There was no significant difference between the elderly and non-elderly APL patients in gender, white blood cells, hemoglobin, platelets, disseminated intravascular coagulation (DIC), central nervous system leukemia (CNSL), and immunophenotypes of CD56 and CD117. (2) The rate of complete remission (CR) (100.0%95.1%) and mortality in induction therapy (0.0%4.4%) were a little bit better in the elderly group than the non-elderly group, though without significant difference (＝0.301,＝0.325). But the relapse rate (19.0%16.3%) and death in CR (4.8%1.9%) were higher in elderly APL than in non-elderly group, and there was no significant difference either between them (＝0.744,＝0.095). (3) No obvious difference was found in 4-year, 6-year, and 7-year overall survival rate and event-free survival rates between elderly and non-elderly APL (＞0.05).There is no significant difference between the elderly and non-elderly APL in clinical features, response to treatment and long-term survival. So, the efficacy and safety of current treatment are guaranteed for elderly APL patients.

leukemia, promyelocytic, acute; aged; clinical features; prognosis

R733.71

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00145

2013?07?08;

2013?08?12

路 瑾, Tel: 010-88326852, E-mail: jin1lu@sina.com