老年急性白血病340例臨床分析

石紅霞, 趙 穎, 張宇輝, 王 晶, 尉 巖, 楊申淼, 鮑 立, 路 瑾, 江 浩, 江 倩, 賴悅云, 史慧琳, 劉艷榮, 江 濱, 王德炳, 黃曉軍

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老年急性白血病340例臨床分析

石紅霞, 趙 穎, 張宇輝, 王 晶, 尉 巖, 楊申淼, 鮑 立, 路 瑾, 江 浩, 江 倩, 賴悅云, 史慧琳, 劉艷榮, 江 濱, 王德炳, 黃曉軍*

（北京大學人民醫(yī)院血液病研究所, 北京 100044）

分析老年急性白血病的分布及預(yù)后情況。選取2009年9月至2013年5月在我院未經(jīng)治療的、年齡大于60歲的急性白病患者340例，對其發(fā)病年齡、預(yù)后危險因素、治療、生存時間等指標進行分析。340例60歲以上老年急性白血病患者中，中位發(fā)病年齡68歲，急性淋巴細胞白血?。ˋLL）24例（7.06%）；在急性髓細胞白血?。ˋML）314例中，初發(fā)AML（de novo AML）250例（79.62%）。急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）僅9例。初發(fā)AML（非APL）中細胞遺傳學和分子生物學預(yù)后較好的34例（14.11%），預(yù)后差的61例（25.31%），隨著年齡增加，預(yù)后較好的比例降低，而預(yù)后差的比例升高。在有生存資料的患者93例中，85例選擇了化療。年齡也對完全緩解（CR）率、總體生存有顯著影響?；熀螳@得CR的患者生存明顯優(yōu)于未獲得CR的患者。老年急性白血病患者預(yù)后差，如何提高總體生存仍然是一個難題。

白血病, 急性; 老年人; 診斷; 預(yù)后; 治療

急性白血病的第二發(fā)病高峰在60歲以后，隨著我國人口老齡化的加劇，老年急性白血病患者數(shù)量逐年增多，多數(shù)老年患者合并有基礎(chǔ)疾病，臟器功能減退，往往不能進行充分的治療，化療后的完全緩解率低，總體生存時間縮短，因此成為臨床醫(yī)師和社會都棘手的問題。本文對2009年9月年至2013年5月北京大學人民醫(yī)院確診為急性白血病的60歲以上340例老年患者的臨床資料進行了分析。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2009年9月至2013年5月在北京大學人民醫(yī)院門診及血液科病房未經(jīng)治療的、年齡大于60歲的急性白血病患者340例，所有患者均在北京大學人民醫(yī)院經(jīng)過骨髓穿刺、骨髓活檢、流式細胞學、細胞遺傳學及分子生物學等檢查確診。

1.2 診斷標準

參照2008年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類方案。

1.3 骨髓和外周血涂片

瑞氏染色，骨髓片進行200個有核細胞的分類計數(shù)及觀察細胞形態(tài)。

1.4 細胞遺傳學檢查

治療前取骨髓，24h培養(yǎng)法處理標本，用G帶法顯帶進行染色體核型分析根據(jù)國際人類染色體（ISCN 1995）命名核型。用實時逆轉(zhuǎn)錄酶/聚合酶鏈反應(yīng)（real RT/PCR）法進行BCR/ABL，WT1，PRAME，AML1-ETO，CBFb-MYH11，MLL相關(guān)及AML相關(guān)融合基因檢測。用DNA測序法檢測NPM-1，F(xiàn)LT3-ITD3，JAK2V617突變[1]。

1.5 免疫表型分析

采用流式細胞術(shù)進行免疫表型分析[2]。

1.6 治療及療效判斷

1.6.1 治療 包括支持治療、化療、造血干細胞移植。

1.6.2 療效判斷 按照《血液病診斷及療效標準》相關(guān)標準判定[3]。

1.7 統(tǒng)計學處理

使用SPSS20.0軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。各主要指標以頻數(shù)或均值表示，組間比較采用檢驗，計數(shù)資料以百分率（%）表示，率的比較采用2檢驗，生存分析采用生命表法及Kaplan Meier法，不同組別的差異采用log-rank法檢驗，采用Cox回歸分析影響生存的預(yù)后因素。＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)病情況

340例60歲以上老年急性白血病患者中，中位發(fā)病年齡68（60～89）歲。急性淋巴細胞白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL）24例，占7.06%；急性髓細胞白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）314例，占92.35%；系列未明急性白血?。╝cute leukemia of ambiguous lineage，ALAL）2例占0.59%。在AML中，有骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）病史、治療相關(guān)或繼發(fā)性AML（t-AML）等非初發(fā)急性髓細胞白血?。╪on-de novo AML）64例（20.38%），初發(fā)AML（de novo AML）250例（79.62%），急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）9例。各年齡段的疾病分布見表1。年齡＜70歲占56.47%，年齡＜75歲占81.47%。

2.2 預(yù)后危險因素分析

按照國內(nèi)相關(guān)專家共識進行分組[4,5]。在24例ALL中，22例為B細胞ALL（B-ALL）。在B-ALL組中，1例免疫分型為pro-B，BCR/ABL陽性6例（27.27%），白細胞≥30×109/L的5例（22.73%），高危組（有上述三種危險因素）10例（45.45%）。在B-ALL中，年齡≥70歲患者10例，高危組5例（50%）；年齡＜70歲的患者12例，高危組5例（41.67%）。

表1 各年齡段的疾病分布

AML: acute myeloid leukemia; ALL: acute lymphocytic leukemia; APL: acute promyelocytic leukemia.*Include 2 cases with acute leukemia of ambiguous lineage

在250例初發(fā)AML中，按照年齡≥60歲患者的細胞遺傳學和分子生物學預(yù)后分組[5]，預(yù)后較好的APL t（15；17）僅9例（3.6%）；復(fù)雜核型35例（14%），其余為預(yù)后中等組。如果按照＜60歲以下患者的細胞遺傳學和分子生物學預(yù)后分組標準對初發(fā)AML（非APL）進行分析，預(yù)后較好的[Inv(16)，t（8；21），t（16；16），正常核型伴單獨NPM1突變]34例（14.11%），預(yù)后差的[復(fù)雜核型（＞3異常），-5，-7，5q-，7q-，11q23，inv（3），t（3；3），t（6；9），t（9；22），正常核型伴單獨FLT3突變]61例（25.31%），預(yù)后中等的[核型正常，+8，t（9；11），不在好和差組的其他核型，在t（8；21）或inv（16）伴有C-KIT突變的]146例（60.58%），各年齡段預(yù)后分組見表2。可以看出，隨著年齡增加，預(yù)后較好的比例明顯降低，而預(yù)后差的比例明顯升高。在105例年齡≥70歲患者中，高危組31例（29.52%），低危組11例（10.48%）；年齡＜70歲的患者136例，高危組30例（22.06%），低危組23例（16.91%）。

表2 初發(fā)AML（非APL）的細胞遺傳學和分子生物學預(yù)后分組

2.3 各年齡段的治療分布

在有生存資料的患者93例中，85例選擇了化療。年齡分布見表3。在進行化療的患者中低于70歲的患者占77.65%；而≥70歲的患者僅占22.35%。

在采用化療的85例患者中，獲得完全緩解（complete remission，CR）的49例，總CR率57.65%，各年齡段的療效見表4。隨年齡增長，CR率明顯下降。70歲以下患者的CR率（68.18%）明顯高于≥70歲組（22.22%；＜0.05）。2例APL患者均獲得CR，至今總生存期分別為12和36個月。

表3 各年齡段的治療分布

表4 各年齡段的CR分布

AML: acute myeloid leukemia; ALL: acute lymphocytic leukemia; CR: complete remission. Compared with ≥70 years old,*＜0.05

2.4 生存分析

2.4.1 各年齡段的總體生存情況 見圖1。低于70歲的患者生存明顯優(yōu)于70歲以上者（＜0.05）。

2.4.2 能否獲得CR對生存的影響 在獲得CR的49例患者中，平均生存30.32個月，而未獲得CR的患者，平均生存6.33個月（＜0.05）。生存曲線見圖2。在60～69歲組和≥70組，能夠獲得CR的患者的生存期明顯延長（＜0.05）。

2.4.3 生存的多因素分析 在有生存資料的80例AML患者中，按年齡（＜70歲和≥70歲）、是否進行治療、是否獲得CR、是否為高危組分組進行生存的多因素分析，是否為高危組對生存沒有影響（＝0.168），只有年齡分組能夠影響生存（＜0.05）。在進行化療的73例AML患者中，是否為高危組對生存沒有影響（＝0.355）。

圖1 不同年齡的生存曲線

Figure 1 Overall survival of different age group

圖2 獲得CR對生存的影響

Figure 2 Overall survival of CR or not

CR: complete remission; NR: no remission. A: total; B: 60～69 years old; C:≥70 years old

3 討 論

在成人急性白血病中，發(fā)病年齡在60歲以上的AML患者比例約為50%。隨著我國人口老齡化的加劇，老年急性白血病患者數(shù)量逐年增多，血液科醫(yī)師要面臨越來越多的老年急性白血病患者。而另一方面，隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，社會對提高生活質(zhì)量和延長壽命都有更高的要求，因此，對老年白血病的研究也就越發(fā)迫切。但在近十幾年，老年急性白血病的治療效果并沒有顯著提高。老年AML患者的CR率僅為50%，中位生存期僅為5～6個月，5年生存率也只有4%[6,8]。

目前認為，老年AML的生物學特征與年輕患者有較大差異，診斷前有其他血液疾病的比例較高。我們的資料中，有MDS、MPN病史、治療相關(guān)或繼發(fā)性AML（t-AML）等非初發(fā)急性髓細胞白血病（non-de novo AML）占20.38%，而這種轉(zhuǎn)化的或繼發(fā)的AML預(yù)后極差，幾乎沒有敏感的藥物。另外，在我們的研究中，按照中國的專家共識[5]中≥60歲關(guān)于細胞遺傳學和分子生物學預(yù)后分組，AML組中預(yù)后較好的僅占3.6%。隨著年齡的增加，細胞遺傳學和分子生物學上預(yù)后不良的比例也逐漸增加，與文獻中的趨勢相同[6,8]。這些可能是造成老年急性白血病療效不佳的原因之一。

我們的結(jié)果顯示，不考慮疾病類型和危險因素，年齡是影響CR和總生存的重要因素，相對年輕（＜70歲）的患者，CR率可達68%，而獲得CR的患者的生存都明顯延長。但是，由于老年患者多有基礎(chǔ)疾病或臟器功能下降，不能耐受強烈的化療，一般都傾向于應(yīng)用較小劑量的姑息化療，這往往不能獲得好的療效。更高年齡者多采用支持治療，采用化療的比例很低[6]。文獻也顯示在60～75歲的老年人中，如果基礎(chǔ)情況較好、沒有高危因素，選用標準劑量的AML化療方案的CR率可達70%～80%[7?13]。而年齡大于70歲的患者，CR率明顯下降，是否采用化療、如果采用化療是否采用減低的劑量化療都還有爭議。因此，幾乎所有的白血病治療指南都建議老年急性白血病患者進入臨床試驗[14?16]。

近年來，隨著移植技術(shù)的提高，減低劑量預(yù)處理方案的造血干細胞移植在老年患者中的應(yīng)用也逐漸增加，但由于缺乏合適的供者、不能耐受移植物抗宿主病、免疫重建延遲以及較高的復(fù)發(fā)率等，使能夠采用骨髓移植的老年人寥寥無幾。

對于70歲以下的患者，化療的效果帶給血液科醫(yī)師很大的信心，而大于70歲的患者的治療還是巨大的難題。在提高生活質(zhì)量、減輕痛苦和延長生存期之間的平衡依然是我們要面臨的嚴峻選擇，尚需要更多的臨床試驗來提供選擇依據(jù)。

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（編輯: 周宇紅）

Acute leukemia in the elderly: clinical analysis of 340 cases

SHI Hong-Xia, ZHAO Ying, ZHANG Yu-Hui, WANG Jing, WEI Yan, YANG Shen-Miao, BAO Li, LU Jin, JIANG Hao, JIANG Qian, LAI Yue-Yun, SHI Hui-Lin, LIU Yan-Rong, JIANG Bin, WANG De-Bing, HUANG Xiao-Jun*

(Institute of Hematology, Peking University People’s Hospital, Beijing 100044, China)

To investigate the distribution and prognosis of elderly patients with acute leukemia.Clinical data of 340 untreated acute leukemia patients with age over 60 years admitted in our hospital from September 2009 to May 2013 were enrolled in this study. Their onset age, prognostic risk factors, therapy and survival were retrospectively analyzed.In this cohort of patients, their median onset age was 68 years. There were 24 patients (7.06%) with acute lymphoblastic leukemia (ALL). In 314 patients with acute myeloblastic leukemia (AML), there were 250 patients (79.62%) with de novo AML, and 9 patients with acute promyelocytic leukemia (APL). There were 34 cases (14.11%) of de novo AML (non APL) having good prognosis based on cytogenetic and molecular biology, and 61 cases having unfavourable prognosis. The proportion of good prognosis was decreased along with the increase of age, while that of unfavourable prognosis was elevated. Among the 93 patients with survival data, 85 of them received chemotherapy. Age also exerted obvious effect on the complete remission (CR) rate and total survival rate. Patients who gained CR after chemotherapy had longer survival than those without CR.The prognosis of elderly patients with acute leukemia is poor. How to improve the total survival rate is still a difficult task.

leukemia, acute ; elderly; diagnosis; prognosis; treatment

(81230013)(2011-4022-08).

R733.71

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00142

2013?07?04;

2013?07?27

國家自然科學基金重點項目（81230013）;首發(fā)專項重點攻關(guān)項目（2011-4022-08）

黃曉軍, Tel: 010-88326007, E-mail: xiaojunhuang@medmail.com.cn