抗轉(zhuǎn)移性乳腺癌新藥伊沙匹隆的研究進(jìn)展

陸二梅, 馬菱蔓, 周科成,3, 胡 偉, 孫莉莉

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抗轉(zhuǎn)移性乳腺癌新藥伊沙匹隆的研究進(jìn)展

陸二梅1,2, 馬菱蔓2, 周科成2,3, 胡 偉4, 孫莉莉1*

（第四軍醫(yī)大學(xué):1西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,4學(xué)員旅, 西安 710032; 中國藥科大學(xué) :2天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室,3中藥復(fù)方研究室, 南京 211198）

轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者普遍使用蒽環(huán)類和紫杉烷類藥物治療，但部分患者對紫杉烷類藥物過敏，還有一些患者在治療后對紫杉烷類產(chǎn)生耐藥性，病癥會在短期內(nèi)迅速復(fù)發(fā)。對于這些患者，很難找到其他有效治療方案。伊沙匹隆作為新一代微管抑制劑類抗腫瘤藥物在對蒽環(huán)類和紫杉烷類藥物耐藥的MBC患者的治療中作用顯著，現(xiàn)對伊沙匹隆的藥理學(xué)和臨床方面的研究進(jìn)行綜述。

伊沙匹隆; 轉(zhuǎn)移性乳腺癌; 微管抑制劑; 埃博霉素

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，2008年全世界新發(fā)病例約1 400 000例，另有近458 000例乳腺癌患者死亡[1]。在美國，30%～50%的早期乳腺癌患者會發(fā)展成轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC），而MBC患者的中位生存時間只有2～4年[2]。MBC患者可單獨或聯(lián)合使用蒽環(huán)類、紫杉烷類、烷化劑類和抗代謝物類藥物等進(jìn)行化療。但這些化療藥物的長期使用常會導(dǎo)致多藥耐藥性的出現(xiàn)，使病情反復(fù)，難以長期控制。尤其對于普遍使用的蒽環(huán)類和紫杉烷類耐藥的乳腺癌患者，病情復(fù)發(fā)后，相同的治療方案基本無效[3]。此前，世界范圍內(nèi)只有卡培他濱被批準(zhǔn)用于治療上述兩類藥物耐藥的MBC患者[4]。然而，新出現(xiàn)的卡培他濱耐藥性再次向我們提出了挑戰(zhàn)[5]。

伊沙匹?。╥xabepilone）屬于第2代的半合成埃博霉素B衍生物，是繼紫杉烷類藥物后百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）公司開發(fā)的新型微管抑制劑類抗腫瘤藥物，于2007年10月16日獲得FDA批準(zhǔn)在美國上市。化學(xué)名（1s，3s，7s，10r，11s，12s，16r）-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[（1e）-1-甲基-2-（2-甲基-4-噻唑）乙烯基]-17-氧雜-4-氮雜[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。分子式：C27-H42-N2-O5-S。相對分子質(zhì)量：506.70388。結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 伊沙匹隆的化學(xué)結(jié)構(gòu)

Figure 1 Chemical structure of ixabepilone

1 臨床前藥理學(xué)研究

1.1 作用機(jī)制

伊沙匹隆又稱氮雜埃博霉素B，是埃博霉素B中的O原子（連接C1與C15）被N原子取代所得，是一類非紫杉醇類的新型微管抑制劑類抗腫瘤藥物，與紫杉烷類似，具有穩(wěn)定細(xì)胞微管的活性。與紫杉醇相比，伊沙匹隆抗腫瘤活性更強(qiáng)，水溶性更好，耐藥性更低，結(jié)構(gòu)簡單，易于化學(xué)合成與衍生化。其穩(wěn)定性比天然埃博霉素B大大增加，并且不易被肝酯酶降解。

微管是組成細(xì)胞骨架的重要成分，各種真核細(xì)胞及部分原核細(xì)胞中都有存在，與其他相關(guān)蛋白作用，組成中心粒、神經(jīng)管、鞭毛、紡錘體等結(jié)構(gòu)。它參與了很多的細(xì)胞生理活動過程，如細(xì)胞信號傳導(dǎo)，細(xì)胞形態(tài)的維持和細(xì)胞分裂等。微管內(nèi)在的動力學(xué)特征決定了其功能的多樣性，這對于在有絲分裂各期維持染色體的正常運(yùn)動十分重要[6?10]。微管是由α，β-微管蛋白異二聚物組成的聚合物，需要解聚以形成有絲分裂紡錘體。伊沙匹隆是目前唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的埃博霉素類藥物，它通過作用于β-微管蛋白亞單位，促進(jìn)了微管聚合，使細(xì)胞受阻于細(xì)胞周期的G2/M期，從而導(dǎo)致DNA復(fù)制的終止，并最終促使細(xì)胞程序性死亡。伊沙匹隆促進(jìn)微管聚合的能力為紫杉醇的兩倍，它在極低濃度下就具有殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[8]。盡管伊沙匹隆和紫杉烷類的作用機(jī)制非常相似，但在結(jié)構(gòu)和功能上卻是完全新型種類的微管抑制劑，并具有特異性的β-微管蛋白結(jié)合位點[4]，可競爭性地抑制紫杉烷類的促微管聚合作用[5]。由于受過表達(dá)的多藥耐藥蛋白P-糖蛋白和用于調(diào)節(jié)細(xì)胞毒素藥物外向通量的多藥耐藥關(guān)聯(lián)蛋白Ⅰ的影響比較小，伊沙匹隆對多藥耐藥機(jī)制不敏感[6]，因此對先天性或獲得性紫杉醇耐藥的腫瘤細(xì)胞株仍具有抗腫瘤活性。

1.2 毒理學(xué)研究

目前研究表明，伊沙匹隆不會誘導(dǎo)遺傳突變。0.2mg/（kg·d）的伊沙匹隆對雌、雄小鼠的交配及繁殖都沒有影響，但其對人類生育能力的影響未見報道。

動物毒理學(xué)表明，小鼠接受伊沙匹隆單一劑量靜脈給藥60～180mg/m2，5～14d后部分小鼠死亡。毒性反應(yīng)主要見于周圍神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)、雄性生殖系統(tǒng)、胃腸反應(yīng)、骨髓造血功能降低。犬接受伊沙匹隆單一劑量靜脈給藥100mg/m2后出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸毒性并在3d后死亡。

2 臨床研究

2.1 Ⅰ期臨床試驗

在多個Ⅰ期臨床試驗中伊沙匹隆都作為單一用藥，用于治療400例不同類型的腫瘤患者[11?17]。Mani等[12]針對25例晚期實體瘤患者進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗，12例劑量設(shè)定為40mg/m2，所有患者出現(xiàn)1～2級中性粒細(xì)胞下降，其中2例為劑量限制性中性粒細(xì)胞下降，1例出現(xiàn)3級腹痛、乏力、腹瀉和神經(jīng)病變，發(fā)生率為7.7%；另有9例給予50mg/m2，4例出現(xiàn)劑量限制性毒性反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞下降、腹痛、惡心。

一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗評估了伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱給藥對使用了蒽環(huán)類和紫杉烷類藥物后復(fù)發(fā)的MBC患者的影響，給出了Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的推薦劑量為伊沙匹隆靜脈注射40mg/m2、每3周1次，卡培他濱口服2000mg/（m2·d）、每3周前2周[13,18]。

基于以上結(jié)果，設(shè)定Ⅱ期臨床試驗劑量為40mg/m2，每3周3h輸液。上述試驗的毒性主要反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞下降、胃腸道不適、疲勞乏力和神經(jīng)病變[17]。

2.2 Ⅱ期臨床試驗

2.2.1 伊沙匹隆單藥治療 近幾年，一些Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)評估了伊沙匹隆作為單一用藥治療MBC的療效（表1）。

Perez等[5]對伊沙匹隆單獨給藥用于治療蒽環(huán)類、紫杉烷類、卡培他濱耐藥的MBC患者的有效性和安全性進(jìn)行了評價。Thomas等[20]評價了伊沙匹隆治療49例紫杉烷耐藥的MBC患者的療效。Lee等[8]對23例紫杉烷耐藥的MBC患者使用伊沙匹隆的情況進(jìn)行了Ⅱ期臨床研究。Shimizu等[17]觀察了伊沙匹隆治療MBC患者的療效與安全性。

表1 伊沙匹隆單一用藥試驗的數(shù)據(jù)統(tǒng)計

MBC: metastatic breast cancer; ORR: objective response rate; SD: stable disease; PFS: progression-free survival; OS: overall survival

上述試驗結(jié)果證明，伊沙匹隆可以用于治療局部或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并且不易產(chǎn)生耐藥性。而且伊沙匹隆單獨用于接受過蒽環(huán)類治療或?qū)ψ仙纪轭惸退幍摹叭幮浴保ù萍に厥荏w、孕激素受體和人表皮生長因子受體2均陰性）乳腺癌患者同樣有效[18]。

2.2.2 伊沙匹隆聯(lián)合治療 在聯(lián)合治療的研究中，伊沙匹隆多用于聯(lián)合卡培他濱。有Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱能增強(qiáng)抗癌作用，提高對蒽環(huán)類和紫杉烷類耐藥的MBC患者的療效。Rugo等[19]的研究表明伊沙匹隆聯(lián)合貝伐珠單抗治療MBC的療效優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗。比較伊沙匹隆聯(lián)合貝伐珠單抗與紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗用于治療（局部復(fù)發(fā)的）MBC的療效和比較伊沙匹隆聯(lián)用曲妥單抗與多西紫杉醇（多西他賽）聯(lián)用曲妥珠單抗的療效的研究都在進(jìn)行中。

2.3 Ⅲ期臨床試驗

目前已經(jīng)完成的Ⅲ期臨床試驗主要是046研究和048研究兩項關(guān)于伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱用藥的大型研究[20,21]。046研究是一項國際性多機(jī)構(gòu)參與的開放式隨機(jī)臨床試驗，研究對象為752例對紫杉烷類和（或）蒽環(huán)類耐藥的MBC患者，結(jié)果顯示治療組優(yōu)于對照組。但是，3/4級毒性反應(yīng)治療組均高于對照組，而卡培他濱相關(guān)的不良反應(yīng)則兩組類似。此外，治療組有5%出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，毒性相關(guān)死亡率為3%，高于對照組（1%）。

048研究和046研究只有很小的區(qū)別，046研究對象首先要對紫杉烷類耐藥，而在048研究中并沒有嚴(yán)格限定。在046研究中病情必須是可度量的，而048研究還允許不可度量存在[21]。兩項臨床研究的給藥方案和分組方式基本一致。

在總生存數(shù)（overall survival，OS）方面，兩項研究都沒有顯示出重大進(jìn)展。但是通過用于調(diào)整預(yù)定義基線處預(yù)后因素的Cox回歸分析后，顯示兩項研究在OS方面有了長足進(jìn)展[22]?？梢?，伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱用于治療對蒽環(huán)類和紫杉烷類耐藥的MBC患者是很有前景的。伊沙匹隆與靶向治療藥物聯(lián)合是否具有協(xié)同作用，以及療效及安全性的保障是進(jìn)一步研究的方向。

2.4 臨床應(yīng)用

2.4.1 臨床應(yīng)用 一項針對1221例紫杉烷類和（或）蒽環(huán)類耐藥的MBC癌患者的Ⅳ期臨床試驗對伊沙匹隆進(jìn)行了評估。其中43%的MBC患者接受過2個方案，治療組：伊沙匹隆40mg/m2靜脈滴注＞3h，卡培他濱口服1000mg/m2（每天2次，每3周前2周）；對照組：卡培他濱1250mg/m2（每天2次，每3周前2周）。按FDA敏感性分析的要求，分析無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）數(shù)據(jù)如下。治療組PFS中位時間為5.8個月，對照組為4.2個月[死亡風(fēng)險比（hazard ratio for death，HR）＝0.75，＝0.0003]；12周后治療組與對照組PFS分別為71%和55%（＜0.0001）；客觀有效率（objective response rate，ORR）分別為35%和14%（＜0.0001）。亞組結(jié)果也顯示治療組優(yōu)于對照組[23]。

2.4.2 主要不良反應(yīng) 與同為微管抑制劑的紫杉烷類藥物類似，伊沙匹隆在推薦的用法用量下常見不良反應(yīng)（≥20%）主要包括中性粒細(xì)胞下降、白細(xì)胞減少、乏力、手足綜合征、肌痛、惡心、嘔吐、外周神經(jīng)病變和腹瀉等。伊沙匹隆與其他藥物聯(lián)合治療時常發(fā)生的不良反應(yīng)（≥20%）為手足綜合征、厭食、腹痛、指甲疾病和便秘。周圍神經(jīng)病變?yōu)樽畛Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)[24]。對于過敏反應(yīng)，必需提前使用H1受體拮抗劑（如苯海拉明）和H2受體拮抗劑（如西咪替丁）。伊沙匹隆對胎兒有損傷，故在接受伊沙匹隆治療時應(yīng)注意避孕。若用藥過量，無相應(yīng)的解藥，只能針對臨床表現(xiàn)進(jìn)行相應(yīng)支持治療。特別值得注意的是，一項研究表明伊沙匹隆可能會引起嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)[25]。

2.4.3 藥物相互作用 伊沙匹隆作為CYP3A4的底物，受CYP3A4d抑制劑和誘導(dǎo)劑作用，會改變其在血漿中的濃度，從而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率并降低療效。因此，伊沙匹隆應(yīng)避免與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑合用，若合用應(yīng)適當(dāng)調(diào)整伊沙匹隆的劑量，并密切注意臨床觀察和實驗室檢查，以監(jiān)控急性不良反應(yīng)。此外，貫葉連翹也可能降低伊沙匹隆的血藥濃度，應(yīng)該避免兩者同時使用。

3 結(jié) 論

由于MBC患者的OS仍然較低，新的治療手段的研發(fā)十分必要。伊沙匹隆作為新一代微管抑制劑類抗腫瘤藥物，其對蒽環(huán)類、紫杉烷類和卡培他濱耐藥的MBC患者的療效已得到肯定，并在很大程度上解決了MBC患者抗癌治療失敗的難題。如今有關(guān)伊沙匹隆對其他癌癥治療作用的研究正在進(jìn)行[26,27]，有望為其他癌癥的治療提供新的手段。

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（編輯: 張青山）

Progress of clinical research on ixabepilone, a new anti-metastatic drug for breast cancer

LU Er-Mei1,2, MA Ling-Man2, ZHOU Ke-Cheng2,3, HU Wei4, SUN Li-Li1*

(Fourth Military Medical University:1Department of Neurology, Xijing Hospital,4Cadet Brigade, Xi’an 710032, China; China Pharmaceutical University:2State Key Laboratory of Natural Medicines,3Department of Compound Prescription of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 211198, China)

Generally, anthracyclines and taxanes are applied to treat metastatic breast cancer (MBC) as chemotherapeutic agents. However, some patients are over-sensitive to taxanes, or experience rapid relapse due to resistance to taxanes, for whom, anthracyclines and taxanes have poor therapentic efficacy. Fortunately, ixabepilone, a novel microtubules inhibitor, exerts great effects on MBC patients who are resistant to anthracyclines and taxanes. In this article, we reviewed the pharmacology of ixabepilone and its progress in clinical research.

ixabepilone; metastatic breast cancer; microtubules inhibitor; epothilone

(2012K18-01-08).

R969.4

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00202

2012?12?28;

2013?07?04

陜西省社發(fā)攻關(guān)課題省級基金（2012K18-01-08）

孫莉莉, E-mail: sunlili@fmmu.edu.cn