黃連單方及其主要成分不良反應(yīng)現(xiàn)代研究進(jìn)展

趙錫艷，仝小林，趙林華，周強(qiáng)，彭智平，逄冰

[摘要] 黃連及其主要成分近年來被國內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用于治療2型糖尿病、血脂異常、代謝綜合征、冠心病等慢性疾病，然而關(guān)于黃連及其主要成分的長期應(yīng)用的不良反應(yīng)報(bào)道較少，該文檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)分別從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究、臨床個(gè)案報(bào)道等報(bào)道的黃連及其主要成分的不良反應(yīng)做一總結(jié)分析。

[關(guān)鍵詞] 黃連；小檗堿；不良反應(yīng)；綜述

黃連為毛茛科植物黃連、三角葉黃連或云連的干燥根莖。根據(jù)現(xiàn)代藥理研究，黃連的主要成分有小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿等，其中以小檗堿的含量最高?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃連所含生物堿除了具有抗菌作用外，還具有抗心律失常、降糖、降脂等作用。近年來被國內(nèi)外的很多學(xué)者用來治療2型糖尿病、血脂異常、代謝綜合征、冠心病等慢性疾病。然而，黃連的降糖作用在一定程度上和劑量呈正相關(guān)性[1]。關(guān)于黃連及其主要成分的不良反應(yīng)希望引起更多人的關(guān)注和研究，該文綜合國內(nèi)外關(guān)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究中報(bào)道的黃連及其主要成分的不良反應(yīng)做一總結(jié)，為合理應(yīng)用黃連及其主要成分提供依據(jù)。

1 關(guān)于黃連的爭論

從20世紀(jì)以來，關(guān)于黃連的爭論就一直沒有停止過。1978年10月6日新加坡衛(wèi)生部頒布了對黃連的“禁用令”：新加坡全國禁用黃連及小檗堿的藥物，此舉引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。禁用者認(rèn)為，黃連和小檗堿無論是在孕期服用、或是在哺乳的乳母服用和嬰兒直接服用，均會(huì)引起嬰兒嚴(yán)重黃疸病。其依據(jù)是黃連能夠引起6磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）缺乏者的紅細(xì)胞溶血[2]。而廖昌立[3]通過對臨床住院新生兒22人（其中包括3例G6PD缺乏者）給予黃連煎液的觀察，發(fā)現(xiàn)無論正常新生兒或G6PD缺乏新生兒，服用黃連均不能造成急性溶血性黃疸和引起其他不良反應(yīng)的發(fā)生。林娜等[4]通過對黃連和小檗堿對G6PD缺陷大鼠紅細(xì)胞滲透脆性影響的大鼠實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)以紅細(xì)胞滲透脆性為指標(biāo)，一般黃連劑量尚不致引起溶血。黃連和小檗堿對正常紅細(xì)胞有更大的安全性。在我國G6PD缺乏患者主要分布于我國南方地區(qū)如廣東、廣西、云南、貴州、四川等省，有的地區(qū)發(fā)病率可高達(dá)百分之十幾到二十[5]。此后高曉山等分別對我國浙江麗水[6]、長沙地區(qū)[7]、江西德興[8]、福建永定地區(qū)[9]、福建邵武市[10]新生兒服用黃連情況進(jìn)行了回顧性調(diào)查，調(diào)查結(jié)果不支持黃連對新生兒有毒、加重新生兒黃疸的說法。同時(shí)Linn Y C等[11]對黃連及黃柏引起溶血的回顧：對20例患者進(jìn)行研究，黃連給予1 055 d，黃柏給予1 252 d，未發(fā)現(xiàn)黃連會(huì)引起器官毒性和電解質(zhì)紊亂，結(jié)論為黃連在劑量范圍和有效指征內(nèi)應(yīng)用是安全的，不會(huì)引起黃疸和核黃疸。

2 黃連單方不良反應(yīng)臨床報(bào)道

臨床研究如俞娉等[12]通過對66例糖尿病患者，分為治療組和對照組，治療組給予格列喹酮片加黃連研粉末每天8～18 g裝膠囊，對照組給予格列喹酮片，療程3月，結(jié)果不良反應(yīng)為治療組出現(xiàn)惡心1例（3.22%），低血糖1例（3.22%），腹瀉6例（19.35%）；對照出現(xiàn)惡心2例（5.71%）；2組在用藥后肝、腎功能均未見明顯變化。

3 黃連單方不良反應(yīng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究

3.1 黃連單方不良反應(yīng)藥理毒理學(xué)研究 邱賽紅等[14]對常用苦寒藥的急性毒性試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃連水煎液給小鼠灌胃劑量達(dá)3 g·kg^-1以上時(shí)可引起動(dòng)物死亡。以改良冠氏法計(jì)算其LD₅₀為4.89 g·kg^-1，其95%可信限為4.38～5.47 g·kg^-1。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)黃連對胃腸道有直接刺激，引起稀便甚至或腹瀉。馬秉亮等[15]測得黃連粗提物的小鼠半數(shù)致死劑量為2.95 g·kg^-1；黃連總生物堿的小鼠急性毒性遠(yuǎn)大于黃連粗提物，0.28 g·kg^-1即可引起所有受試小鼠死亡。而賈鷹玨等[16]對小鼠采用灌胃給藥的方法，給予不同劑量黃連水煎液用Bliss法計(jì)算黃連水煎液的半數(shù)致死量LD₅₀為18.826 g·kg^-1，95%可信限為16. 923～21.314 g·kg^-1。以上文獻(xiàn)報(bào)道的黃連的LD₅₀從2.95～18.826 g·kg^-1，由于黃連的產(chǎn)地、質(zhì)量提取方法、計(jì)算方法的不同而差別較大。

3.2 黃連單方不良反應(yīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 邱賽紅等[17]通過對9味苦寒藥（包括黃連）的水煎劑給小鼠連續(xù)大劑量（具體不詳）用藥8 d，觀察應(yīng)用苦寒藥后，動(dòng)物進(jìn)食量減少，精神較差，體重增長緩慢。給藥之初動(dòng)物均出現(xiàn)腹瀉，但5 d后緩解。各苦寒藥物組動(dòng)物的胃排空及胃腸推進(jìn)均不同程度降低。9味苦寒藥對血清肌酐和尿素氮未見明顯影響。黃連等4藥使血清AST活性明顯升高。李飛艷等[18]通過對常用9味苦寒藥（包括黃連）分別給大鼠連續(xù)灌胃10 d后，觀察到9味苦寒藥超臨床用量使用，對大鼠胃腸激素胃動(dòng)素、胃泌素、前列腺素E2均有不同程度的影響，能使胃與血中前列腺素E2下降，并能顯著降低胃黏膜胃動(dòng)素。同時(shí)邱賽紅等[19]對常用苦寒藥（包括黃連）過量使用對胃黏膜屏障功能的影響做了研究，發(fā)現(xiàn)幾味苦寒藥在一定程度上可造成胃黏膜屏障功能的損害。

4 黃連主要成分不良反應(yīng)現(xiàn)代研究

馬秉亮等[15]比較了黃連粗提物與黃連總生物堿的小鼠急性毒性，灌予小鼠黃連粗提物以后，可在心、腦、肺中檢測到小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿等4種黃連生物堿，各組織以心臟中最高，各生物堿以小檗堿含量最高，結(jié)論為黃連中4種主要的生物堿是黃連的主要毒性物質(zhì)基礎(chǔ)，其中以小檗堿最為重要，研究組推測黃連的主要毒性物質(zhì)基礎(chǔ)可能是小檗堿。

4.1 小檗堿藥理毒理學(xué)研究 趙秀文等[20]通過對國外有關(guān)小檗堿毒性反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)早在1962年Haginawa氏即報(bào)告了小鼠口服小檗堿，LD₅₀為329 mg·kg^-1。而后Kheir 等[21]分別給予小鼠不同的給藥方式和不同劑量的小檗堿，觀察到小檗堿靜脈注射和腹腔注射的LD₅₀分別為9.038 6，57.610 3 mg·kg^-1，而灌胃沒有出現(xiàn)LD₅₀的值。同時(shí)通過不同給藥方式，所測得的藥物吸收的濃度也不同，其中灌胃的吸收量是最少的。由此，通過分析不同灌胃方式給予小鼠小檗堿，研究組推測不僅是小檗堿的劑量對其急性毒性有影響，不同的給藥方式也是影響其毒性的重要方面。Ma等[22]研究結(jié)果為黃連總生物堿小鼠的半數(shù)致死量是2.95 g·kg^-1 。生物堿含量豐富的提取物比黃連總的提取物的毒性要高。苯巴比妥鈉能夠減少黃連及其生物堿在組織內(nèi)的富集。各種生物堿中，小檗堿呈現(xiàn)出時(shí)間和劑量相關(guān)的細(xì)胞毒性。Moody等[23]用萃取自非洲樹木的原小檗堿在120只小鼠身上分別給予急性及亞急性毒性實(shí)驗(yàn)。分別分為口服和腹腔注射，用100，150 mg·kg^-1的劑量水平給予小鼠腹腔注射未觀察到動(dòng)物死亡，更大的劑量可以導(dǎo)致動(dòng)物死亡。LD₅₀劑量的毒性學(xué)研究在所有動(dòng)物中均未表現(xiàn)出不良反應(yīng)或死亡。Joshi等[24]觀察到瑞士白化病小鼠小檗堿屬植物樹皮乙醇和水提取物的急性口服毒性均為LD₅₀>5 000·mg·kg^-1 。Ma等[25]研究發(fā)現(xiàn)預(yù)處理16 h的脂多糖增加了口服黃連提取物的急性毒性和血藥濃度，加強(qiáng)了黃連提取物的抑制作用。通過尾靜脈注射未發(fā)現(xiàn)預(yù)處理的脂多糖能夠影響小檗堿的急性毒性。Dunnick 等[26]調(diào)查了長期應(yīng)用植物藥產(chǎn)品如白毛茛、水飛薊的潛在毒性的研究發(fā)現(xiàn)白毛茛內(nèi)含有的主要生物堿小檗堿或者它的代謝產(chǎn)物可能通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶性能，而引起嚙齒類動(dòng)物應(yīng)用毛茛根粉末的致瘤性增加。Jahnke等[27]研究了小檗堿對大鼠和小鼠發(fā)育毒性的評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過飼養(yǎng)方式給予小檗堿，大鼠母體毒性最低可見有害作用水平保持在531 mg·kg^-1·d^-1；而通過灌胃方式給予小檗堿，發(fā)育毒性的無明顯損害作用水平上升到1 000 mg·kg^-1·d^-1。小鼠在母體毒性最低可見有害作用水平保持在（841 mg·kg^-1·d^-1），在增加了耗水量的基礎(chǔ)上；發(fā)育毒性的最低可見有害作用水平上升到1 000 mg·kg^-1·d^-1，表現(xiàn)在減少胎兒體重的基礎(chǔ)上。Pasqual等[28]研究了小檗堿對原核和真核生物的遺傳毒性，發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞分裂時(shí)，小檗堿對釀酒酵母菌的基因修復(fù)缺陷方面能夠誘導(dǎo)重要的細(xì)胞毒性和抑制細(xì)胞生長。譚正懷等[29]比較了小檗堿、巴馬汀及黃連總生物堿對膽堿能神經(jīng)的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體內(nèi)試驗(yàn)小檗堿對小鼠的急性毒性較黃連總生物堿為小，推測在黃連總生物堿中，除了小檗堿在發(fā)揮作用外，可能含有相當(dāng)一部分可對抗小檗堿抑制膽堿酯酶活性作用生物堿，使得膽堿受體拮抗劑阿托品和膽堿酯酶抑制劑新斯的明均可顯著增強(qiáng)其急性毒性。

國內(nèi)外關(guān)于黃連的主要成分小檗堿的急性毒性的基礎(chǔ)研究報(bào)道較多，而黃連的其他成分的報(bào)道相對較少。以上急性毒性實(shí)驗(yàn)研究所測的LD₅₀有所不同?？赡苁呛吞崛⌒￠迚A的植物不同、提取方法、動(dòng)物的給藥方式、所選動(dòng)物物種等方面有關(guān)。其中藥物的給藥方式以灌胃或者口服的安全性最高。某些藥物或者內(nèi)毒素和小檗堿的相互作用對其急性毒性均有一定的影響。這提示臨床醫(yī)生用藥時(shí)要注意藥物之間的相互作用，減少不良反應(yīng)，同時(shí)小檗堿還能使嚙齒類動(dòng)物的致瘤性增加，對原核或真核生物的細(xì)胞分裂有一定的細(xì)胞毒性。

4.2 小檗堿不良反應(yīng)臨床報(bào)道 Zhang等[30]通過對116例2型糖尿病合并血脂異?；颊唠S機(jī)分為小檗堿1 g，Qd組和安慰劑組，療程為3個(gè)月，安全性評價(jià)主要不良反應(yīng)為輕中度的便秘，治療組2例便秘經(jīng)過減少劑量而緩解。研究期間未出現(xiàn)低血糖。Hu 等[31]通過給予500 mg/次，3次/d的小檗堿12周的臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，未觀察到小檗堿對血液系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)，肝臟和腎臟有任何損害。Zeng等[32]評價(jià)小檗堿對慢性充血性心力衰歇的有效性和安全性，治療79人，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用小檗堿1.2～2.0 g·d^-1，治療期8周，隨訪2年。結(jié)果沒有觀察到明顯的不良反應(yīng)。Yin等[33]對36例初發(fā)2型糖尿病分為小檗堿組和二甲雙胍組，觀察3個(gè)月，另對48例血糖控制不理想的患者加用小檗堿，觀察3個(gè)月，結(jié)果20例（34.5%）患者有胃腸道的不良反應(yīng)。所有患者沒有發(fā)現(xiàn)肝功能或者腎功能的損害。Marazzi等[34]含有小檗堿的保健品進(jìn)行了前瞻、隨機(jī)、平行、單盲的臨床研究，結(jié)果沒有觀察到不良反應(yīng)。Cianci等[35]研究了含有異黃酮和小檗堿的食品補(bǔ)充劑對120例更年期綜合患者的影響，觀察12周，在研究前后安全性的參數(shù)未發(fā)生改變 。Di Pierro等[36]通過對含有小檗堿屬提取物和水飛提取物的營養(yǎng)食品應(yīng)用于2型糖尿病患者進(jìn)行了90 d的觀察，發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品除了有一些類似阿卡波糖的胃腸道反應(yīng)外，未發(fā)現(xiàn)有肝功能的損害。

國內(nèi)報(bào)道也很多，其中娜仁其木格等[37]系統(tǒng)評價(jià)黃連素治療2型糖尿病的療效和安全性，共納入10個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)，合計(jì)647例2型糖尿病患者，試驗(yàn)組為單用黃連素或加用其他降糖西藥（二甲雙胍、格列吡嗪），對照組為安慰劑、生活方式干預(yù)或其他降糖西藥（吡格列酮、羅格列酮、二甲雙胍）。安全性評價(jià)為不良反應(yīng)：7個(gè)研究報(bào)告了研究過程中的不良反應(yīng)，均無低血糖反應(yīng)，主要是便秘、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。3個(gè)研究詳細(xì)報(bào)告了不良反應(yīng)的例數(shù)，結(jié)果提示試驗(yàn)組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此得出小檗堿治療2型糖尿病的主要不良反應(yīng)是便秘、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。

臨床研究中小檗堿的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為便秘、腹瀉等胃腸道不適，減少藥物用量后癥狀緩解，未觀察到有肝功能或腎功能的損害，適合臨床推廣應(yīng)用。

5 小檗堿制劑不良反應(yīng)臨床報(bào)道

鹽酸黃連素又叫鹽酸小檗堿。關(guān)于黃連素在臨床上的制劑有黃連素片、復(fù)方黃連素片和黃連素注射液。后兩者已于2003年6月18日被國家食品藥品監(jiān)督管理局公布停止使用。復(fù)方黃連素片[38]由于復(fù)方黃連素含有鹽酸小檗堿、秦皮浸膏、白屈菜浸膏、白頭翁浸膏等，由于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以規(guī)范，被國家列入淘汰藥品。而黃連素注射液由于副作用大，不僅會(huì)引起過敏反應(yīng)，而且易引起呼吸衰竭，心跳驟停、阿斯綜合征、過敏性休克而被國家列入淘汰藥品。黃連素片的不良反應(yīng)臨床也有報(bào)道，主要有以下幾個(gè)方面。皮膚過敏反應(yīng)：查閱大量文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)臨床報(bào)道黃連素過敏反應(yīng)10余例，給予抗過敏治療后均可緩解。過敏及肝功能損害：馮瑞娟報(bào)道[39]1例患者因腹瀉自服黃連素4片，tid，出現(xiàn)皮膚過敏及肝功能損害（藥物性）2 d后皮疹消失，10 d后肝功能恢復(fù)正常。固定藥疹：王桂梅等[40]報(bào)道1例患者因腹瀉，服用黃連素片2片后出現(xiàn)固定性藥疹。戚燕明[41]報(bào)道一患者曾有青霉素過敏史，曾3次因服用黃連素而出現(xiàn)固定型藥疹。紫癜型藥疹：張淑娥[42]報(bào)道一患者因腹瀉多次服用黃連素片后出現(xiàn)紫癜型藥疹。粒細(xì)胞減少：羅玉光[43]報(bào)道楊某因急性菌痢服用黃連素片后出現(xiàn)粒細(xì)胞減少癥，停藥后一周恢復(fù)正常。免疫性血小板減少癥。關(guān)節(jié)疼痛：余研等[44]報(bào)道一患者因腹瀉服用黃連素3片，先出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)，后風(fēng)團(tuán)樣皮疹消失后即出現(xiàn)全身大關(guān)節(jié)游走性疼痛，腫脹疼痛的關(guān)節(jié)給予局部神燈照射等處理，癥狀逐漸改善。錐體外系反應(yīng)：于紅等[45]報(bào)道一患者因腹痛腹瀉，在30 min內(nèi)服用黃連素片14片，20 min后突然出現(xiàn)痙攣性斜頸雙上肢強(qiáng)直性抽動(dòng)，站立不穩(wěn)，肱二頭肌、膝腱反射（），病理反射未引出，考慮為錐體外系反應(yīng)。嚴(yán)重尿痛：孫翔等[46]報(bào)道1例4歲患兒，因急性腹痛給予黃連素1片，tid，服藥1 d后患兒出現(xiàn)尿痛，排尿呈間斷性、尿滴瀝，排尿即痛，尿色黃，給予對癥治療后好轉(zhuǎn)。嚴(yán)重心律失常：余慶煌[47]報(bào)道1例5歲患兒因燙傷外用黃連素粉外涂創(chuàng)面。當(dāng)晚出現(xiàn)精神疲倦，陣發(fā)性呼吸急促，偶有牙關(guān)緊閉，四肢抽搐，尿少，尿色金黃，入院檢查心電圖為竇性室性心動(dòng)過速，在清創(chuàng)期間5次反復(fù)出現(xiàn)心跳由緩慢到停止，經(jīng)搶救已愈。綜合以上不良反應(yīng)報(bào)道，臨床上黃連素片的不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，種類多樣，特別是一些過敏體質(zhì)的患者，臨床應(yīng)用要注意觀察病人反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)，及早處理。

6 問題與展望

對于黃連單方及其主要成分的安全性的研究還存在一些問題，并亟需進(jìn)一步深入研究。首先大樣本的、多中心、長期的安全性指標(biāo)的臨床觀察報(bào)道的不良反應(yīng)較少，多數(shù)的不良反應(yīng)的報(bào)道來自于臨床個(gè)案報(bào)道。隨著黃連治療范圍的擴(kuò)大，黃連的用量也有所不同，關(guān)于黃連及其主要成分超臨床劑量使用的研究比較少，概念模糊，劑量不明確。無論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床研究，超劑量應(yīng)用黃連及其主要成分的安全性的報(bào)道較少，不能夠反應(yīng)超劑量長期應(yīng)用黃連及其主要成分的安全性。因此關(guān)于黃連及其主要成分的安全性仍然需要更深入的研究，為臨床安全、有效、合理應(yīng)用黃連提供依據(jù)。

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[責(zé)任編輯 陳玲]