急性肺損傷與急性呼吸窘迫綜合征患者生存分析

蘇 晴，鄭玉春，趙 兵，馮世君，張 勇，王 納

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是指由各種肺內(nèi)外因素所致的以重度低氧血癥為特點(diǎn)的呼吸衰竭，急性肺損傷(acute lung injure，ALI)具有與ARDS相同的病理生理改變，嚴(yán)重的ALI或ALI的最終嚴(yán)重階段就是ARDS[1]。ALI/ARDS幾乎涉及各個(gè)臨床學(xué)科，由于缺乏有效治療手段，病死率居高不下。探討評(píng)估ALI/ARDS病情和預(yù)后的臨床指標(biāo)一直是臨床研究的熱點(diǎn)，但迄今尚無確切統(tǒng)一的結(jié)論。本研究對(duì)93例ALI/ARDS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在尋找影響ALI/ARDS預(yù)后的因素，并建立預(yù)后評(píng)估模型，以加強(qiáng)ALI/ARDS防治的針對(duì)性和有效性。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象93例ALI/ARDS患者選自2006年1月—2010年1月在駐馬店市第一人民醫(yī)院及駐馬店市中心醫(yī)院確診的患者。男53例，女40例；年齡18～87 歲，平均年齡為(63±12)歲；死亡63例(死亡組)，生存30例(存活組)。入院后積極處理原發(fā)病和對(duì)癥處理，如抗感染、糾正電解質(zhì)及酸堿失衡、營養(yǎng)支持治療等，呼吸機(jī)輔助治療，急性腎功能衰竭者采用持續(xù)性腎臟替代療法。排除確診后24 h內(nèi)死亡、急性左心衰竭、心源性肺水腫等患者。

1.2診斷方法ALI/ARDS的診斷根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)1999年制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)伴有誘發(fā)起病的高危因素；(2)急性起病，呼吸頻數(shù)和(或)呼吸窘迫；(3)低氧血癥：氧合指數(shù)(動(dòng)脈血氧分壓/吸入氧濃度，PaO2/FiO2)<200 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(4)胸部X線或CT示兩肺浸潤陰影。

1.3研究方法回顧性統(tǒng)計(jì)患者確診后24 h內(nèi)臨床資料，包括年齡、性別、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)、機(jī)械通氣治療時(shí)間、PaO2/FiO2、血液pH值、白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、清蛋白(ALB)、空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清K+、血清Na+、發(fā)病原因或誘因(重癥肺炎直接導(dǎo)致ALI/ARDS為肺內(nèi)源性因素，除此以外為肺外源性因素)、是否接受糖皮質(zhì)激素治療、肺外器官系統(tǒng)功能不全數(shù)目(腎衰竭：Scr>176.8 μmol/L；肝衰竭：膽紅素>34.2 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>2倍正常值；血液系統(tǒng)功能衰竭：不能糾正的彌漫性血管內(nèi)凝血；中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能衰竭：Glasgow昏迷評(píng)分<7分；胃腸功能衰竭：24 h上消化道出血量>400 ml)。以確診ALI/ARDS后30 d為研究終點(diǎn)，死亡為終點(diǎn)事件，記錄生存時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的定量資料比較采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)資料進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換使之成為正態(tài)資料后進(jìn)行t檢驗(yàn)。定性資料比較采用Logistic回歸，計(jì)算優(yōu)勢(shì)比(OR)和95%CI。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸篩選影響預(yù)后的獨(dú)立因素，控制檢驗(yàn)效能(Power)≥0.80；受試者工作特征(ROC)曲線、敏感度和特異度評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)價(jià)值；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并對(duì)生存曲線進(jìn)行Log Rank檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2　結(jié)果

2.1兩組定量指標(biāo)比較兩組患者的年齡、APACHE Ⅱ評(píng)分、機(jī)械通氣治療時(shí)間、PaO2/FiO2、血液pH值、BUN和Scr間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2兩組定性資料構(gòu)成比較肺內(nèi)源性ALI/ARDS患者死亡的危險(xiǎn)度是肺外源性者的3.200倍；以≤1個(gè)肺外臟衰為參照，3個(gè)、4個(gè)和5個(gè)肺外臟衰死亡的OR值依次是：4.333、9.333和14.667，見表2。

2.3多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸將30 d預(yù)后(生存=0，死亡=1)為結(jié)果變量，生存時(shí)間從確診ALI/ARDS算起，測(cè)度單位以天計(jì)算，以單因素分析中P<0.05的因素為解釋變量。賦值編碼量化：年齡<50歲=0，50～65歲=1，>65歲=2；APACHE Ⅱ評(píng)分<20分=0，20～30分=1，>30分=2；機(jī)械通氣治療時(shí)間<7 d=0，≥7 d=1；PaO2/FiO2<100 mm Hg=0，100～150 mm Hg=1，>150 mm Hg=2；血液pH值<7.35=0，≥7.35=1；BUN<7.1 mmol/L=0，≥7.1 mmol/L=1；Scr<133 μmol/L=0，≥133 μmol/L=1；原因或誘因：肺外源性=0，肺內(nèi)源性=1；肺外臟衰數(shù)目≤1個(gè)=0，2個(gè)=1，3個(gè)=2，4個(gè)=3，5個(gè)=4。采用Forward Stepwise(Conditional LR)法回歸分析后進(jìn)入模型中的協(xié)變量是PaO2/FiO2、APACHE Ⅱ評(píng)分、原因或誘因、肺外臟衰數(shù)目，見表3。

Table1Comparison of quantitative indicators between death group and survival group

死亡組(n=63)存活組(n=30)t值P值年齡(歲)65±1058±172399<005APACHEⅡ評(píng)分(分)29±619±83760<001機(jī)械通氣治療時(shí)間(d)12±37±33269<001PaO2/FiO2(mmHg)116±35180±383527<001血液pH值732±008738±0122399<005WBC(×109/L)13±313±30118>005PLT(×109/L)127±33135±400981>005BUN(mmol/L)89±1767±092376<005ALB(g/L)37±539±51049>005Scr(μmol/L)156±98129±822634<005FPG(mmol/L)109±2696±111859>005TG(mmol/L)245±096237±0830684>005TC(mmol/L)502±127489±1340963>005HDL-C(mmol/L)115±012118±0110362>005LDL-C(mmol/L)185±075177±0700464>005血清K+(mmol/L)458±028433±0370328>005血清Na+(mmol/L)138±5138±60118>005

注：APACHE Ⅱ=急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ，PaO2/FiO2=氧合指數(shù)，WBC=白細(xì)胞，PLT=血小板，BUN=尿素氮，Scr=血肌酐，ALB=清蛋白，F(xiàn)PG=空腹血糖，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇

表2　兩組定性資料比較

2.4生存分析4個(gè)獨(dú)立因素層組間生存曲線無交叉，30 d生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步佐證了以PaO2/FiO2、APACHE Ⅱ評(píng)分、原因或誘因、肺外臟衰數(shù)目作為獨(dú)立預(yù)后因素的可靠性，見表4、圖1。

表3ALI/ARDS預(yù)后的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸結(jié)果

Table3Multivariate Cox proportional hazard regression results of prognosis of ALI/ARDS patients

協(xié)變量βSEWaldχ2值P值HR值95%CIPaO2/FiO2-067101811370900000511(0358，0729)APACHEⅡ評(píng)分　058801701190800011800(1289，2514)原因或誘因　06720264649000111958(1168，3282)肺外臟衰數(shù)目　03520115936000021422(1135，1782)

注：ALI=急性肺損傷，ARDS=急性呼吸窘迫綜合征

2.5診斷性能評(píng)價(jià)依據(jù)Cox比例回歸結(jié)果，建立30 d預(yù)后方程：h(t，X)/h0(t)=EXP(-0.671PaO2/FiO2+0.588APACHE Ⅱ評(píng)分+0.672原因或誘因+0.352肺外臟衰數(shù)目)，將EXP(X)作為風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，對(duì)93例患者回代，繪制ROC曲線，曲線下面積0.843〔95%CI(0.760，0.926)〕，與PaO2/FiO2曲線下面積(0.703)、APACHE Ⅱ評(píng)分(0.703)、原因或誘因(0.622)及肺外臟衰數(shù)目(0.728)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)切割點(diǎn)為0.386時(shí)，Younden指數(shù)(敏感度+特異度-1)最大，即最佳醫(yī)學(xué)決定水平，敏感度76.2%，特異度80.0%，一致性77.42%。見圖2。

3　討論

文獻(xiàn)報(bào)道的ALI/ARDS病死率差異很大，從22.2%[3]到72.3%[4]不等，本研究93例中，30 d內(nèi)死亡63例，病死率為67.7%，與文獻(xiàn)報(bào)道的66.23%病死率接近[5]。影響ALI/ARDS預(yù)后的因素繁多，年齡、PaO2/FiO2[6]、APACHE Ⅱ評(píng)分、基礎(chǔ)病重、繼發(fā)感染、血小板下降、BUN升高、合并多臟器衰竭、C反應(yīng)蛋白[7]、血糖水平[8]、發(fā)病到確診時(shí)間、機(jī)械通氣治療時(shí)間、是否激素治療[9]、吸煙等均是死亡的主要危險(xiǎn)因素。理想預(yù)后評(píng)估指標(biāo)應(yīng)具備檢測(cè)手段方便、對(duì)患者創(chuàng)傷小、標(biāo)本易于獲取、特異度和敏感度良好等特點(diǎn)，并能反映疾病的病理生理過程以及能為個(gè)體化治療方案的選擇提供幫助。但由于ALI/ARDS發(fā)病因素眾多，目前尚無單一指標(biāo)滿足上述要求。多因素分析可以排除混雜因素的影響，全面認(rèn)識(shí)危險(xiǎn)因素的強(qiáng)度及其相互關(guān)系，為預(yù)后評(píng)估和臨床制定治療策略提供參考[10]。本研究多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸結(jié)果顯示：PaO2/FiO2、APACHE Ⅱ評(píng)分、原因或誘因和肺外臟衰數(shù)目是影響預(yù)后的相關(guān)因素，生存分析顯示這4個(gè)因素在不同等級(jí)或類別間生存率有差異，證明其判斷預(yù)后的效能較好。這些指標(biāo)綜合起來預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC曲線下面積為0.843〔95%CI(0.760，0.926)〕，大于任何單一因素的面積，提示綜合分析較單一指標(biāo)的可靠性更佳。

PaO2/FiO2與ALI/ARDS患者生存率呈正相關(guān)關(guān)系，有研究顯示：PaO2/FiO2每提高1 mm Hg，死亡的危險(xiǎn)性降低到96.5%〔95%CI(94.8，98.1)〕；PaO2/FiO2預(yù)測(cè)ALI/ARDS死亡的ROC曲線下面積為0.850，以102 mm Hg為診斷界點(diǎn)，預(yù)測(cè)死亡的敏感度為63.7%，特異度為92.3%[5]。本研究將PaO2/FiO2分為<100 mm Hg、100～150 mm Hg和>150 mm Hg 3個(gè)有序級(jí)別，在扣除了其他因素的影響后，PaO2/FiO2每提高1個(gè)級(jí)別，死亡的風(fēng)險(xiǎn)減少到51.1%，與其他研究結(jié)果一致[11]。機(jī)械通氣是改善PaO2/FiO2最重要的手段，對(duì)于ALI/ARDS患者應(yīng)密切觀察生命體征變化，一旦臨床指標(biāo)達(dá)到肺損傷的標(biāo)準(zhǔn)，即呼吸>40 次/min，PaO2≤60 mm Hg，PaCO2>50 mm Hg，應(yīng)及時(shí)行機(jī)械通氣治療[12]。

表4　獨(dú)立因素危險(xiǎn)度分層后生存狀況比較

圖1　各獨(dú)立因素生存曲線

注：ROC曲線=受試者工作特征曲線

圖2獨(dú)立因素及風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)判斷預(yù)后的ROC曲線

Figure2ROC of the independent factors and risk index to estimate the prognosis

Luecke等[13]發(fā)現(xiàn)入院時(shí)死亡組患者APACHE Ⅱ評(píng)分較存活患者偏低。國內(nèi)槐永軍等[14]對(duì)30例ALI/ARDS患者進(jìn)行APACHE Ⅱ評(píng)分動(dòng)態(tài)觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)死亡者APACHE Ⅱ評(píng)分呈現(xiàn)進(jìn)行性升高，而生存者呈下降趨勢(shì)。文獻(xiàn)報(bào)道APACHE Ⅱ評(píng)分>30分者病死率高達(dá)80%，<30分者病死率為46.7%[15]。本資料不同APACHE Ⅱ得分者的生存率也存在差異。APACHE Ⅱ評(píng)分系統(tǒng)包括了患者的生理參數(shù)、年齡及慢性健康狀況等內(nèi)容，幾乎涵蓋了全身各系統(tǒng)的急性生理變化狀況，可以通過分值的高低估計(jì)病死的風(fēng)險(xiǎn)[16]。因此，對(duì)ALI/ARDS患者應(yīng)該提倡常規(guī)APACHEⅡ評(píng)分，為客觀評(píng)價(jià)患者病情提供依據(jù)。

莊海舟等[17]發(fā)現(xiàn)ICU病房收治的肺源性ALI/ARDS患者和肺外源性ALI/ARDS患者7 d病死率分別是22.7%和35.0%。本研究顯示肺源性和肺外源性患者30 d生存率分別是17.6%和40.7%，中位生存天數(shù)分別是11 d和25 d，在校正混雜因素后，肺源性ALI/ARDS患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是肺外源性的1.958倍。肺源性和肺外源性ALI/ARDS在病理生理、形態(tài)學(xué)和呼吸力學(xué)等方面均有差異。肺內(nèi)源性ALI/ARDS在早期主要為肺泡的損傷，影像學(xué)表現(xiàn)以肺實(shí)變?yōu)橹?，肺組織彈性阻力的增加甚于肺外源性患者。而肺外源性ALI/ARDS則以肺間質(zhì)水腫為主，影像表現(xiàn)為肺滲出增加、毛玻璃樣改變；肺外源性ALI/ARDS在應(yīng)用肺復(fù)張手法和俯臥位通氣等肺保護(hù)性通氣方式時(shí)其呼吸力學(xué)、肺泡復(fù)張和氣體交換等指標(biāo)的改善更為明顯[18-21]。由于不同原因?qū)е碌腁LI/ARDS患者其病理生理、肺組織對(duì)通氣治療的順應(yīng)性等有很大不同，因而應(yīng)善于甄別發(fā)病原因，治療上也應(yīng)有所側(cè)重。

ALI/ARDS的本質(zhì)是一種炎癥，其發(fā)病基礎(chǔ)是全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)，一旦啟動(dòng)，可以不依賴原發(fā)因素，而循自身規(guī)律發(fā)展并不斷放大，從而引發(fā)由SIRS→ALI→ARDS→多器官功能障礙(MODS)的過程。研究發(fā)現(xiàn)，ALI/ARDS死亡病例中有34%死于多臟器功能衰竭，只有16%死于呼吸衰竭[22]。肺外器官衰竭以膿毒癥、腎功能不全、胃腸出血等常見[1]。當(dāng)多個(gè)臟衰共存于同一個(gè)體時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)必然增加。本研究肺外臟衰數(shù)目的HR=1.422，即每增加1個(gè)肺外器官衰竭，死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加1.422倍。臟衰數(shù)目≤1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)和5個(gè)者30 d生存率分別是57.1%、40.7%、23.5%、12.5%和8.3%，其預(yù)測(cè)死亡的ROC曲線下面積為0.728(在4個(gè)單一指標(biāo)中最大)，說明多臟器功能衰竭是死亡的重要危險(xiǎn)因素，故對(duì)多臟器衰竭者應(yīng)高度警惕。

單個(gè)因素評(píng)估預(yù)后的能力有限，對(duì)多個(gè)影響預(yù)后的相關(guān)因素綜合分析可以提高預(yù)測(cè)的正確性。本研究建立的預(yù)后方程以0.386為切割點(diǎn)，其預(yù)測(cè)死亡的ROC曲線下面積高于任何單一指標(biāo)，說明方程對(duì)預(yù)后有一定價(jià)值。鑒于ALI/ARDS病情兇險(xiǎn)，疾病發(fā)展過程中不可測(cè)因素多，在診斷界點(diǎn)的確定上，更應(yīng)追求較高的敏感度。

總之，ALI/ARDS具有院內(nèi)高病死率。影響預(yù)后的因素極其復(fù)雜，PaO2/FiO2、APACHE Ⅱ評(píng)分、引發(fā)ALI/ARDS的原因和臟衰個(gè)數(shù)均對(duì)預(yù)后產(chǎn)生顯著影響，多相關(guān)因素綜合分析可以提高預(yù)后預(yù)測(cè)的正確性。

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