低劑量阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥的臨床特點(diǎn)及治療分析

顏淑敏，張 娟，李宏超，宋 慧，黃彥弘，伍滬生

阿德福韋酯是首個核苷酸類似物抗病毒藥，大劑量(60～120 mg/d)應(yīng)用時有顯著的毒副作用，而低劑量(10 mg/d)應(yīng)用時不良反應(yīng)較少，患者的耐受性好[1]，已被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型病毒性肝炎。但隨著臨床的廣泛、長期應(yīng)用，首例低劑量阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥已于2008年見諸報(bào)道[2]，至今全球報(bào)道不足10例，且多為個案報(bào)道?，F(xiàn)回顧性分析本院確診的4例低劑量阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，以提高臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識，減少誤診。

1　資料與方法

1.1一般資料2011年4月—2012年7月本院確診了4例低劑量阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥患者，均具有完整的臨床和隨診資料。4例患者均為漢族人，其中男3例，女1例；發(fā)病年齡38～68歲；病程為2～24個月；均為慢性乙型病毒性肝炎患者，阿德福韋酯的劑量為10 mg/d口服，至發(fā)病時持續(xù)用藥時間為8～94個月。

1.2方法回顧性分析4例患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療方案及隨診情況。

2　結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)及誤診情況4例患者中，3例首發(fā)癥狀為足跟負(fù)重痛。4例均有骨痛，均呈進(jìn)行性，3例累及足跟和脛前。4例均有雙踝痛，僅1例出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫。2例身高變矮。查體發(fā)現(xiàn)2例有胸廓、骨盆擠壓痛。病史：1例合并高血壓，1例長期大量飲酒。誤診情況：3例被誤診為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(見表1)。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果4例患者均有低磷血癥，其中3例血磷>0.50 mmol/L；24 h尿磷排出量均增加。血鈣、甲狀旁腺激素、動脈血?dú)夥治黾案喂δ芫?。血堿性磷酸酶(ALP)水平增高3例，其中2例與首發(fā)癥狀同時出現(xiàn)，1例先于首發(fā)癥狀，出現(xiàn)于服藥僅3個月時(見表2)。

影像學(xué)檢查：4例患者的雙能骨密度及X線檢查均顯示骨質(zhì)疏松。1例X線檢查發(fā)現(xiàn)假骨折，對稱性發(fā)生于雙側(cè)恥骨下肢(見圖1)；1例磁共振成像(MRI)檢查發(fā)現(xiàn)右股骨髁關(guān)節(jié)面下不全骨折(見圖2)。骨掃描檢查，除1例表現(xiàn)為雙足跟骨對稱性放射性增高外，均表現(xiàn)為顱骨、四肢長骨骨皮質(zhì)普遍放射性增高，符合骨軟化癥(見圖3)，其中2例還表現(xiàn)為胸腰椎、肋骨多發(fā)條狀或點(diǎn)狀放射性增高，提示多發(fā)不全骨折(見表2)。

圖1　骨盆X線片顯示雙側(cè)恥骨下肢對稱性假骨折，廣泛骨質(zhì)疏松

Figure1Pelvic X-ray：symmetry pseudo fracture in bilateral inferior ramus of pubis，extensive osteoporosis

圖2右膝MRI顯示右股骨髁關(guān)節(jié)面下不全骨折，骨髓水腫，滑膜增生，少量積液

Figure2Right knee MRI：insufficiency fractures under the articular surface of femoral condyle,bone marrow edema,synovial hyperplasia，a small amount of joint effusion

注：A顱骨、脊柱及四肢長骨骨皮質(zhì)普遍放射性增高，雙肘、膝、踝對稱性放射性增高，符合骨軟化癥改變；B顱骨及四肢長骨皮質(zhì)普遍放射性增高，雙骶髂關(guān)節(jié)下部放射性不均勻增高，符合骨軟化癥改變。胸椎下段及腰椎椎體多發(fā)條狀放射性增高，雙肩胛骨、肋骨、恥骨、髖臼及左股骨小轉(zhuǎn)子多發(fā)點(diǎn)狀放射性分布增高，考慮多發(fā)不全骨折改變

圖3骨掃描結(jié)果

Figure3Bone scan

表1　4例患者的一般資料、臨床表現(xiàn)及誤診情況

2.3治療方案4例患者一經(jīng)確診立即停用阿德福韋酯，改為恩替卡韋0.5 mg/d口服抗病毒。均給予口服中性磷溶液，起始劑量5 ml/次，每次間隔4～5 h，5次/d，無腹瀉等不適癥狀后逐漸加量至10～15 ml/次，5次/d；阿法迪三膠囊0.5 μg/次，1次/d；鈣爾奇D片，1片/次，1次/d。同時，堅(jiān)持每日飲牛奶500 ml(見表2)。

2.4隨診情況4例患者進(jìn)行了11～73周的隨訪，4～16周血磷恢復(fù)正常，8～20周骨關(guān)節(jié)痛緩解。所有患者肝功能正常，HBV-DNA定量陰性。至隨訪結(jié)束，除1例合并右股骨不全骨折外，其余患者均恢復(fù)正常行走能力(見表2)。

表2　4例患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療方案及隨診情況

注：*因合并右股骨不全骨折，右膝仍輕度腫痛；ALP=堿性磷酸酶，α1-MG=α1微球蛋白，25-OH VitD3=25-羥維生素D3，GFR=腎小球?yàn)V過率，PET=正電子發(fā)射斷層掃描；參考值：血肌酐59～104 μmol/L，血尿酸155～428 μmol/L，ALP 40～150 U/L，血鈣2.20～2.55 mmol/L，血磷0.81～1.65 mmol/L，尿鈣2.50～7.50 mmol/24 h，尿磷22.00～48.00 mmol/24 h，尿蛋白0.01～0.15 g/24 h，尿尿酸2.40～5.90 mmol/24 h，尿α1-MG 0～12.5 mg/L，25-OH VitD320.00～40.00 μg/L，GFR 80～120 ml/min

3　討論

低血磷性骨軟化癥常因骨痛、關(guān)節(jié)痛而就診，且往往由于顯著的骨密度減低而被誤診為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。從病因?qū)W上來看低血磷性骨軟化癥可分為遺傳性和獲得性兩大類。臨床上對于成年起病且無相關(guān)家族史者應(yīng)首先考慮獲得性，而這其中除腫瘤外，藥物所致者不可忽視。本組4例患者均有長期口服低劑量阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎的用藥史，用藥期間出現(xiàn)進(jìn)行性骨關(guān)節(jié)痛；實(shí)驗(yàn)室檢查示低血磷、高尿磷，ALP增高，血鈣及甲狀旁腺激素正常，血?dú)夥治稣?；X線檢查及骨掃描顯示骨軟化癥。且停藥并給予補(bǔ)磷后血磷恢復(fù)正常，癥狀緩解。因此，低劑量阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥的診斷明確。此外，本組中有2例患者在用藥期間還出現(xiàn)低尿酸血癥、尿氨基酸(+)、蛋白尿、尿α1微球蛋白(α1-MG)增高，考慮為阿德福韋酯導(dǎo)致的范可尼綜合征。

低劑量阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥與該藥的腎毒性相關(guān)。與其他藥物腎損害不同，低劑量阿德福韋酯的腎損害除表現(xiàn)為蛋白尿、血清肌酐增高外，還可特征性地表現(xiàn)為低磷血癥[3-4]、低血磷性骨軟化癥[2，5-10]，甚至出現(xiàn)范可尼綜合征[11-13]。Izzedine等[1]在進(jìn)行阿德福韋酯30 mg/d與10 mg/d的臨床研究中，定義阿德福韋酯腎損害為連續(xù)2次檢測血肌酐較基線值升高≥44.2 μmol/L或血磷<0.50 mmol/L。但該標(biāo)準(zhǔn)對低劑量阿德福韋酯所致腎損害的適用性尚有待商榷。本組4例患者中僅1例血磷<0.50 mmol/L，其余3例的血磷波動于0.58～0.63 mmol/L。與文獻(xiàn)報(bào)道相似[5，10]，低劑量阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥中血磷降低的程度較輕，多>0.50 mmol/L，卻常造成顯著的骨代謝異常如骨質(zhì)疏松、骨軟化。因此，對長期口服阿德福韋酯的患者一旦出現(xiàn)血磷降低，需高度警惕骨軟化癥的發(fā)生，尤其是合并骨關(guān)節(jié)痛者，應(yīng)積極完善血ALP、24 h尿磷定量、骨掃描等以明確。

阿德福韋酯腎損害的機(jī)制尚不明確，可能與人腎近曲小管陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(HOAT-1)對藥物的聚集作用和藥物對線粒體的毒性作用相關(guān)[1]。當(dāng)阿德福韋酯以原型經(jīng)腎臟排泄時，可被HOAT-1主動攝取、聚集，在腎近曲小管部位形成較高的藥物濃度。由于腎近曲小管細(xì)胞富含線粒體，而阿德福韋酯對人線粒體DNA聚合酶具有弱抑制作用，故這種較高濃度的阿德福韋酯可導(dǎo)致腎近曲小管線粒體功能失調(diào)，影響腎近曲小管的重吸收和分泌功能，嚴(yán)重時可致腎小管細(xì)胞壞死，臨床上表現(xiàn)為腎臟近曲小管功能障礙，如低血磷、高尿磷、腎小管酸中毒、范可尼綜合征，進(jìn)而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨軟化。

研究顯示，低劑量阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素包括：(1)服藥時間。文獻(xiàn)報(bào)道以估測的腎小球?yàn)V過率(GFR)降低≥20%作為腎損害指標(biāo)時，低劑量阿德福韋酯口服1、3、5年腎損害的發(fā)生率分別為2.6%、14.8%及34.7%[14]，當(dāng)用藥5年時，血磷<0.65 mmol/L的發(fā)生率為3%[15]。與文獻(xiàn)報(bào)道一致，本組中用藥史>3年者有3例。(2)老年患者。多因素分析顯示高齡是阿德福韋酯腎損害的危險(xiǎn)因素[14]。正如例2為老年患者，在使用阿德福韋酯3個月即出現(xiàn)血ALP的增高，提示出現(xiàn)腎損害。(3)遺傳因素。文獻(xiàn)報(bào)道一對父子在服用阿德福韋酯期間均出現(xiàn)低血磷、血肌酐增高，故遺傳因素亦可能發(fā)揮作用[3]。(4)種族因素。鑒于當(dāng)前有關(guān)低劑量阿德福韋酯致低血磷骨軟化癥的報(bào)道均來自亞裔人群，故推測亞裔人群亦是其危險(xiǎn)因素之一[8]。(5)本組1例合并長期大量飲酒者在阿德福韋酯用藥8個月即出現(xiàn)低血磷骨軟化癥，提示長期大量飲酒史可能增加發(fā)病。此外，合并糖尿病腎病可能增加了該病的風(fēng)險(xiǎn)[3]。

低劑量阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥的主要表現(xiàn)為足跟、脛前、腰背部負(fù)重痛，可有下肢關(guān)節(jié)疼痛，部分可因并發(fā)骨折而出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹。目前臨床上對上述改變尚缺乏認(rèn)識，本組患者即曾被誤診。病例2早在服藥3個月時即出現(xiàn)ALP的持續(xù)增高，而臨床醫(yī)師未予重視，未及時行血鈣、磷及影像學(xué)等檢查；服藥44個月時患者出現(xiàn)骨痛，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示已然存在中度低磷血癥，卻再次被忽視，致使患者病程長達(dá)2年才得以確診。同樣，病例1及病例3在出現(xiàn)骨痛后即有低血磷、高ALP，但同樣未被重視。ALP的增高可先于血磷的降低和骨關(guān)節(jié)痛[9]，或與兩者同時出現(xiàn)，故推測或許可通過監(jiān)測ALP水平來早期發(fā)現(xiàn)該病。

一旦確診阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥，應(yīng)立即停藥。并口服中性磷溶液、補(bǔ)鈣及活性維生素D3。飲食方面，因牛奶中含磷豐富，每100 ml含磷量高達(dá)100 mg，故應(yīng)囑咐患者每日飲牛奶500 ml。文獻(xiàn)報(bào)道，停藥及補(bǔ)磷治療后12～15周患者血磷正常，癥狀緩解[10，14]。本組患者4～16周血磷恢復(fù)正常，8～20周骨關(guān)節(jié)痛緩解，預(yù)后良好。

總之，低劑量阿德福韋酯可導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥，甚至出現(xiàn)范可尼綜合征。對長期服用阿德福韋酯者老年人、飲酒、合并慢性病者，用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測血磷、ALP、腎功能、尿常規(guī)，以盡早發(fā)現(xiàn)，及時停藥，并補(bǔ)充中性磷治療。

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