肉桂酰胺類化合物抗癌活性研究進(jìn)展

徐長(zhǎng)亮，王菊仙，白曉光，王玉成

針對(duì)肉桂酰胺類化合物的藥物研發(fā)已有幾十年的歷史，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)其藥理活性有許多報(bào)道，其中大部分都集中在抗驚厥[1]、擴(kuò)張血管[2]、殺蟲[3]、抗誘變[4]、治療糖尿病[5]、抗抑郁[6]以及消炎[7]等方面。近二十年，肉桂酰胺類化合物抗腫瘤活性的報(bào)道逐年增多，本文就此展開綜述，希望能為肉桂酰胺類藥物的研發(fā)提供參考。

肉桂酰胺及其相關(guān)化合物在自然界中廣泛存在，形成了一系列具有抗癌活性的物質(zhì)[8]，具體分為以下幾類：

1 α-氰基肉桂酰胺類

Shiraishi 等[9]在篩選酪氨酸激酶抑制劑時(shí)發(fā)現(xiàn)，3-氰 基-4-羥基肉桂酰胺和 3,5-二叔丁基-α-氰基-4-羥基肉桂酰胺具有潛在的活性，于是在此結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成了一系列 α-氰基肉桂酰胺類化合物（1a ～ 1w），結(jié)構(gòu)如表 1 所示。對(duì)酪氨酸激酶的抑制活性測(cè)試結(jié)果顯示，將 3,5-二叔丁 基-α-氰基-4-羥基肉桂酰胺的 3、5 位用苯基、乙氧基和苯硫基甲基取代后得到的化合物 1b 和 1f 活性最佳，對(duì)表皮鱗狀癌 A-431 細(xì)胞的 IC50均達(dá)到 0.37 μmol/L。構(gòu)效關(guān)系研究顯示，苯環(huán)上 R2位的羥基及其與酰胺鍵之間的碳碳雙鍵對(duì)活性至關(guān)重要，并且苯環(huán)上 R1和 R3位是疏水性基團(tuán)取代時(shí)，可增強(qiáng)活性。由于酪氨酸激酶抑制劑可以抑制酪氨酸激酶在細(xì)胞的增殖、變異、致癌以及腫瘤進(jìn)程的控制中所起到的關(guān)鍵性作用，進(jìn)而發(fā)揮腫瘤預(yù)防和化療的功效，所以化合物 1b 和 1f 具有潛在的抗癌活性，可以作為抗腫瘤藥物來開發(fā)。但由于某些未知原因，未見此類化合物抗腫瘤活性的后續(xù)報(bào)道。

2 2-甲基肉桂酰胺

2-甲基肉桂酰胺是 Welch 等[10]從灰藤黃鏈霉菌（Streptomyces griseoluteus）發(fā)酵的啤酒液中分離得到的，結(jié)構(gòu)如圖 1 所示。該化合物在抑制癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移方面效果顯著。當(dāng)使用非毒性劑量對(duì)惡性人黑色素瘤細(xì)胞（C8161 和 A375M）進(jìn)行預(yù)處理時(shí)，發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞的侵襲出現(xiàn)了對(duì)劑量和時(shí)間依賴的可逆性下降（IC50= 12.5 μg/ml）；而當(dāng)在靜脈注射前將腫瘤細(xì)胞進(jìn)行與前述同樣的預(yù)處理時(shí)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)肺的浸染被顯著抑制（P ＜ 0.05）。2-甲基肉桂酰胺對(duì)癌細(xì)胞的作用機(jī)制尚未明確，需要后續(xù)的研究加以揭示。

3 氮芥肉桂酰胺類

研究發(fā)現(xiàn)，偏端霉素的肉桂氮芥類衍生物（3a）和他莫司?。?b）對(duì)白血病具有良好的治療效果，并且 3a 的活性明顯高于 3b。由于兩者分子中的脒基部分具有強(qiáng)堿性，在任何生物環(huán)境下都能夠發(fā)生質(zhì)子化，所以在 DNA 結(jié)合以及細(xì)胞或組織的生物利用度方面都可能發(fā)揮重要的作用。另外在 R1基團(tuán)處，3a 較 3b 多一個(gè)碳碳雙鍵，延長(zhǎng)的共軛鍵可能對(duì)活性提升具有一定貢獻(xiàn)。將 3a 和 3b 分子中的 3 個(gè)吡咯環(huán)換成吡唑環(huán)得到化合物 3c 和 3d，其中 3d 的活性要比 3c 強(qiáng) 20 倍，與 3a 基本相當(dāng)[11-12]。將 3d 分子中脒基部分用不同性質(zhì)的堿性或非堿性脒基片段取代后得到化合物 3e ～ 3i，結(jié)構(gòu)如圖 2 和表 2 所示。其中除了 3e 的活性與 3d 保持相當(dāng)之外，其余化合物的活性均出現(xiàn)了一定的下降，說明脒基的存在對(duì)活性具有重要貢獻(xiàn)。 Baraldi 等[13]的研究表明，化合物 3d ～ 3i 具有與富含 AT 序列的 DNA 選擇性相互作用的能力。與其他報(bào)道的類似化合物一樣，偏端霉素作為這些新分子與 DNA 特異性綁定的載體，將氮芥片段定位于一個(gè)非常適于下一步烷基化的位置，因而此類化合物具有高效以及特異性的抗癌作用。

表1 化合物 1a ～ 1w 的結(jié)構(gòu)

圖1 2-甲基肉桂酰胺的結(jié)構(gòu)

圖2 偏端霉素和化合物 3a ～ 3i 的結(jié)構(gòu)

4 肉桂酰四氫吡咯類

Nagamura 等[14]報(bào)道，將 duocarmycin A 的吡咯環(huán)部分與對(duì)硝基苯酚肉桂酸酯經(jīng) NaH 處理得化合物 4a ～ 4k，吡咯環(huán)中的環(huán)丙基用氫溴酸打開，再引入氮取代氨基甲酸酯基團(tuán)可得到化合物 4l ～ 4s，結(jié)構(gòu)如圖 3、表 3 和表 4 所示。對(duì)這些肉桂酰四氫吡咯類化合物的抗癌活性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，化合物 4a 和 4b 具有很強(qiáng)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性；化合物 4c ～ 4k 的鄰位取代對(duì)活性沒有多少影響，但是對(duì)水溶性的提高有很大幫助。這些結(jié)果促成了化合物 4l ～ 4s 的合成。其中，化合物 4l ～ 4p 具有抑制小鼠 S180 實(shí)體瘤細(xì)胞的活性。與 4l ～ 4p 相比，4q ～ 4s 在甲氧基的鄰位引入了親水性基團(tuán)，水溶性有所提高，但活性比前者低。這表明類似化合物中富電子基團(tuán)的存在可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞通透性的降低，進(jìn)而影響抗癌作用。

基質(zhì)金屬蛋白酶類（MMPs）是一類涉及眾多生理以及病理過程的水解酶，其過度激活將導(dǎo)致包括腫瘤在內(nèi)的許多疾病的發(fā)生。在 MMPs 中，明膠酶類是一類重要的酶，其在惡性組織中被發(fā)現(xiàn)大量上調(diào)，且在癌變及血管生成中也有表達(dá)。另外，明膠酶類幾乎涉及腫瘤進(jìn)程的每一個(gè)階段[15]。因此，尋找此類酶的抑制劑成為研究熱點(diǎn)。Zhang 等[16]在 L-羥脯氨酸結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上合成了一系列新的肉桂酰四氫吡咯類化合物 4t ～ 4v，結(jié)構(gòu)如圖 4 和表 5 所示。經(jīng)白明膠酶（MMP-2 & 9）和氨肽酶N（APN）抑制活性測(cè)試，在吡咯環(huán) C4 位連有芳環(huán)側(cè)鏈的化合物 4t ～ 4v 均為良好的白明膠酶抑制劑。但與對(duì) MMP-2 的活性相比，大部分化合物對(duì) APN 的活性較差。

表2 化合物 3a ～ 3i

圖3 Duocarmycin A 和化合物 4a ～ 4s 的結(jié)構(gòu)

表3 化合物 4a ～ 4k

表4 化合物 4l ～ 4s

5 肉桂酰胺

Jiang 和 Zhen[17]對(duì)肉桂酰胺（CNM）（圖 5）的抗癌活性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其對(duì)人口腔表皮樣癌 KB 細(xì)胞、人肝癌 BEL-7420 細(xì)胞以及人纖維肉瘤 HT-1080 細(xì)胞的 IC50值為 1.29 ～ 1.94 mmol/L；對(duì)人胎兒肺 2BS 細(xì)胞的 IC50值為 4.33 mmol/L；當(dāng)以 50 ～ 150 mg/kg 的劑量對(duì)小鼠給藥（靜注或口服）時(shí)，顯示了中等的抑制腫瘤活性；靜注或口服肉桂酰胺（150 mg/kg）對(duì)移植的小鼠肝癌細(xì)胞 H22 的抑制率分別達(dá)到 48.8% 和 40.5%；100 mg/kg 的肉桂酰胺對(duì)小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞 CT26 以及 Lewis 肺癌細(xì)胞的抑制率分別為 39.0% 和 53.9%；在 Lewis 肺癌模型中，100 mg/kg的肉桂酰胺靜注也使癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移降低了 59.1%；明膠酶譜法顯示，肉桂酰胺能以濃度依賴的方式降低 HT-1080 腫瘤 細(xì)胞條件培養(yǎng)液中 MMP-2 的水平。上述結(jié)果說明，肉桂酰胺是一種作用于 MMPs 的低毒抗腫瘤化合物，可作為抗腫瘤藥物開發(fā)的先導(dǎo)物。

圖4 化合物 4t ～ 4v 的結(jié)構(gòu)

表5 化合物 4t ～ 4v

圖5 肉桂酰胺的結(jié)構(gòu)

6 N-甲基肉桂酰胺丁酸甲酯

組蛋白的乙?；軌虼龠M(jìn) DNA 的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而強(qiáng)化基因的表達(dá)。但是組蛋白去乙?；福℉DACs）卻能夠逆轉(zhuǎn)這個(gè)過程，抑制基因的表達(dá)。HDACs 在細(xì)胞中調(diào)節(jié)細(xì)胞周期抑制因子 p21 的表達(dá)和腫瘤抑制因子 p53 的活性，在腫瘤的發(fā)生中起著重要的作用，以其為靶點(diǎn)的小分子抑制劑的設(shè)計(jì)與合成也成為近年來抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。Lan-Hargest 和 Weich[18]的研究顯示，N-甲基肉桂酰胺丁酸甲酯（圖 6）可與組蛋白去乙酰化酶活性中心的鋅離子結(jié)合并形成螯合物，能有效地抑制組蛋白去乙?；傅幕钚裕且环N優(yōu)良的組蛋白去乙?；敢种苿?。然而通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，N-甲基肉桂酰胺丁酸甲酯對(duì)人乳腺癌 MCF-7 細(xì)胞和前列腺癌 PC-3 細(xì)胞的抑制活性并不高，IC50只有 20 μmol/L。

圖6 N-甲基肉桂酰胺丁酸甲酯的結(jié)構(gòu)

7 肉桂酰羥胺類

為尋找組蛋白去乙?；傅男》肿右种苿?，焦杰等[19]設(shè)計(jì)合成了 11 種肉桂酰胺類化合物 7a ～ 7k，結(jié)構(gòu)如圖 7 所示，并對(duì)其 HDACs 抑制活性進(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果表明，11 種化合物的酶抑制活性均不及陽性對(duì)照藥 SAHA（商品名 Zolinza，IC50= 1.28 μmol/L），其中以化合物 7a、7b、 7e 和 7k 活性較好，IC50= 2 ～ 15 μmol/L。

圖7 SAHA 與化合物 7a ～ 7k 的結(jié)構(gòu)

圖8 化合物 8a ～ 8c 的結(jié)構(gòu)

8 肉桂酰三氮唑類

轉(zhuǎn)谷酰胺酶（TGases）是一類鈣依賴酶，可以通過形成側(cè)鏈間的 γ-谷酰基-ε-賴氨酸來催化特定蛋白的分子間偶聯(lián)。高活性的 TGases 會(huì)導(dǎo)致包括銀屑病、免疫系統(tǒng)疾病以及腫瘤轉(zhuǎn)移等在內(nèi)的許多生理疾病的發(fā)生。為尋找其抑制劑，Pardin 等[20]合成了肉桂酰三氮唑類化合物 8a ～ 8c，結(jié)構(gòu)如圖 8 所示。這些化合物都是 TG2 的可逆抑制劑，其中以 8b 和 8c 的活性最佳，IC50值分別為 43 mmol/L 和 24 mmol/L。大部分有效抑制劑分子的對(duì)位取代基中都包含 sp2 雜化的氧原子，這樣既保持了肉桂雙鍵的距離，又維持了共軛；而其中?；碾s環(huán)則可作為氫鍵的受體。這些抑制劑可能是綁定在?；w結(jié)合位點(diǎn)的疏水凹槽內(nèi)發(fā)揮作用的。苯并三唑是很好的離去基團(tuán)，所以這些分子可以作為良好的?；噭?。

9 肉桂酰嘧啶類

酚氨嘧啶（2-phenylaminopyrimidine，PAP）衍生物 STI-571 是一種有效并具有相對(duì)選擇性的 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)處于慢性期的慢性髓性白血病患者具有很好的療效，但 Bcr-Abl 激酶域的突變已被證實(shí)為對(duì) STI-571 耐藥的主要原因之一。受此啟發(fā)，Chang 等[21]開發(fā)了一系列新的 PAP 衍生物 9a ～ 9f，結(jié)構(gòu)見圖 9 和表 6。抗癌活性測(cè)試結(jié)果顯示，與 STI-571 相比，9b 和 9c 的活性明顯提高，而 9d 則基本持平，其他化合物的活性出現(xiàn)不同程度 的降低。可見將 STI-571 的苯酰部分換成苯環(huán)上被合適的吸電子取代基取代的肉桂酰后，活性得到了提升，說明這種不飽和芳香酮結(jié)構(gòu)對(duì)此類抑制劑分子的活性提高有益。

圖9 STI-571 和化合物 9a ～ 9f 的結(jié)構(gòu)

表6 化合物 9a ～ 9f

10 肉桂酰哌嗪類

Srivastava 等[22]將阿魏酸與哌嗪類衍生物以及 [4-(2-溴烷氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基-(S)-2-(二乙硫甲基)四氫吡咯]-1-甲酮對(duì)接，合成了一些肉桂酰哌嗪類化合物 10a1 ～ z9，結(jié)構(gòu)見圖 10。由阿魏酸出發(fā)，將其與不同的哌嗪對(duì)接，得到化合物 10a1 ～ 10a3 和 10w。在此基礎(chǔ)上，將其苯環(huán)對(duì)位的羥基與 [4-(2-溴烷氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基-(S)- 2-(二乙硫甲基)四氫吡咯]-1-甲酮對(duì)接，得到化合物 10b1 ～ 10j9 以及 10x1 ～ 10x9；而將其分子中硝基還原為氨基則得到化合物 10k1 ～ 10s9 和 10y1 ～ 10y9，然后合環(huán)又可得化合物 10t1 ～ 10v9 和 10z1 ～ 10z9。對(duì)這些化合物抗癌活性 進(jìn)行了評(píng)價(jià)，包括 60 種不同的人類腫瘤細(xì)胞，如 Hop-62、SiHa、MCF-7、Zr-75-1 以及 Colo205 等。結(jié)果顯示，化合物 10v2 活性最好（GI50= 0.02 ～ 3.39 μmol/L），并且所有的化合物對(duì)癌細(xì)胞均有毒性，同時(shí)對(duì) DNA 的綁定能力也很顯著。

11 肉桂異羥肟酸類

為提升氨肽酶抑制劑 bestatin 對(duì)成人急性白血病的臨床治療效果，Liu 等[23]設(shè)計(jì)合成了一系列 N-肉桂酰-L-天冬氨酸及其異羥肟酸衍生物 11a ～ 11f，結(jié)構(gòu)如圖 11 所示。由 L-天冬氨酸出發(fā)，將其酯化后與肉桂酰連接得化合物 11a；將 11a 水解得對(duì)應(yīng)的酸 11b；11b 在醋酸酐中加熱脫水得對(duì)應(yīng)的酸酐 11c；再用正丁胺處理則得化合物 11d；然后在鹽酸中用羥胺處理 11d 得到化合物 11e。這些化合物對(duì)氨肽酶的抑制活性測(cè)試顯示，化合物 11e 的活性最好 [IC50=（11.1 ± 0.9）μmol/L]；另外，與 bestatin 相比，11e 對(duì) HL-60 細(xì)胞（多藥耐藥白血?。┑目乖鲋郴钚愿觾?yōu)異。

圖10 阿魏酸和化合物 10a1 ～ 10z9 的結(jié)構(gòu)（n = 1 ～ 9）

圖11 Bestatin 和化合物 11a ～ 11f 的結(jié)構(gòu)

化合物 11f 的結(jié)構(gòu)與上述幾個(gè)化合物差異較大，是一種新的肉桂異羥肟酸類組蛋白脫乙?；敢种苿?，可誘導(dǎo)人類慢性髓細(xì)胞性白血病急變期細(xì)胞 K562 和急性白血病細(xì)胞 MV4-11 的凋亡。

12 肉桂酰苯胺類衍生物

圖12 化合物 12a ～ 12e 的結(jié)構(gòu)

姜集苗等[24]合成了 5 種類似查爾酮結(jié)構(gòu)的肉桂酰苯胺類化合物 12a ～ 12e，并采用 MTT 比色實(shí)驗(yàn)對(duì)其抗癌活性進(jìn)行了篩選。實(shí)驗(yàn)以肉桂酸為陽性對(duì)照物，結(jié)果顯示，化合物 12a ～ 12e 均有一定的抑癌活性，其中對(duì)人子宮頸癌細(xì)胞系 HeLa 細(xì)胞和乳腺細(xì)胞系 MDA-MB-435 細(xì)胞的抑制活性以 12e 最高，IC50分別為 42.38 μg/ml 和 10.05 μg/ml，而對(duì)人肺癌細(xì)胞系 H460 細(xì)胞的抑制活性則以 12b 最佳，IC50為34.98 μg/ml。 從上述研究結(jié)果來看，大部分合成或分離得到的肉桂酰胺類化合物的抗癌活性欠佳。原因在于大部分的研究系統(tǒng)性不強(qiáng)，或是從菌株發(fā)酵液中分離純化后進(jìn)行抗癌活性篩選，或是仿照經(jīng)典分子或已有藥物分子，設(shè)計(jì)合成后進(jìn)行活性篩選，并沒有對(duì)此類化合物進(jìn)行系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究。由于肉桂酰部分具有 3 個(gè)優(yōu)秀的反應(yīng)位點(diǎn)，可以進(jìn)行苯環(huán)上的取代、α，β-不飽和雙鍵的加成以及羧基部分的變化等，從而衍生出數(shù)量龐大的化合物。通過對(duì)比這些化合物中苯環(huán)上取代基性質(zhì)的不同、數(shù)量的不同和取代位置的不同，碳碳雙鍵是否加成，加成取代基位置和種類的不同，還有羰基部分的改變，可以揭示此類化合物結(jié)構(gòu)中不同部位對(duì)生物活性的作用。筆者認(rèn)為，在對(duì)構(gòu)效關(guān)系研究較為全面的基礎(chǔ)上，一定可以找到活性更好的肉桂酰胺類抑癌小分子化合物。

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