系統(tǒng)性硬化癥肺部受累患者臨床及影像學(xué)特點(diǎn)分析

周曉明，侯 剛，葉 蕊，馮學(xué)威，趙 立

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是以細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積、微血管閉塞、體液免疫和細(xì)胞免疫異常為特征的系統(tǒng)性結(jié)締組織病[1]。呼吸系統(tǒng)常受累，主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺疾病和肺動(dòng)脈高壓，這二者是SSc患者主要的死亡原因[2-3]。盡管隨著診治手段的提高SSc患者的生存期有所延長(zhǎng)，但由于肺纖維化所導(dǎo)致的病死率從6%增長(zhǎng)到33%[4]。因此，及早發(fā)現(xiàn)肺臟受累對(duì)SSc患者的早期干預(yù)及改善預(yù)后具有重要的價(jià)值。為此，本研究通過(guò)總結(jié)SSc肺部受累患者的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)，提高臨床醫(yī)生對(duì)SSc肺間質(zhì)及肺血管受累的認(rèn)識(shí)。

1　資料與方法

1.1一般資料收集我院2009—2011年呼吸內(nèi)科及風(fēng)濕免疫科明確診斷的SSc患者43例，均符合1980年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)關(guān)于SSc的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。其中女34例，男9例，女∶男為3.78∶1；平均年齡(59.7±18.8)歲。

1.2方法回顧性分析43例患者的臨床表現(xiàn)，包括SSc的臨床表現(xiàn)及肺部受累的表現(xiàn)，根據(jù)臨床表現(xiàn)對(duì)SSc進(jìn)行分型：(1)彌漫型SSc(彌漫性硬皮病)：對(duì)稱性的四肢、面部皮膚變緊，變硬，變厚，可累及四肢近端、頸部及軀干，同時(shí)伴有胃腸道、腎臟、肺部、心臟等內(nèi)臟損害；(2)局限型SSc(肢端硬化癥)：皮膚改變局限于肢體遠(yuǎn)端如手指、前臂、下肢遠(yuǎn)端及顏面，出現(xiàn)上述部位對(duì)稱性的皮膚變緊，變硬，變厚，伴有雷諾現(xiàn)象[1]。然后結(jié)合肺高分辨體層掃描(high resolution computed tomography,HRCT)及心臟超聲檢查評(píng)估肺間質(zhì)及肺動(dòng)脈受累情況，并比較彌漫型和局限型SSc患者肺間質(zhì)及肺動(dòng)脈受累情況的差異，總結(jié)SSc患者肺部受累的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)。

肺HRCT采用Siemens Definition 64排螺旋CT平掃，自肺底向肺尖掃描，掃描間距8 mm，層厚2 mm。采用Philip 2D經(jīng)胸心臟超聲(S5-1探頭)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度判斷標(biāo)準(zhǔn)：輕度，35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)<肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)≤50 mm Hg；中度，50 mm Hg 70 mm Hg[6]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，兩組間率的比較采用四格表χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)43例患者中，局限型SSc 22例(51.2%)，彌漫型SSc 21例(占48.8%)。

2.1.1呼吸系統(tǒng)癥狀43例患者中，19例(44.2%)出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，以活動(dòng)后氣促(19例)和咳嗽(10例)最常見(jiàn)，其次為咳痰(8例)、呼吸困難(8例)、胸痛(1例)。7例(16.3%)以呼吸道癥狀為首發(fā)癥狀就診。

2.1.2周身表現(xiàn)43例(100.0%)均有肢端硬化癥狀，21例(48.8%)有軀干皮膚硬化癥；32例(74.4%)出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象；1例(2.3%)出現(xiàn)CREST綜合征。

2.2肺間質(zhì)和肺動(dòng)脈受累情況以及影像學(xué)表現(xiàn)43例患者中，肺HRCT檢查證實(shí)30例(69.8%)存在間質(zhì)性肺疾病，其中40.0%(12/30)的患者無(wú)呼吸系統(tǒng)癥狀。

HRCT表現(xiàn)以磨玻璃影(51.2%)和網(wǎng)格影(37.2%)最常見(jiàn)(見(jiàn)表1)；分布以雙下肺(48.8%，21/43)及胸膜下(55.8%，24/43)分布為主，彌漫性分布14例(32.6%)。

43例患者中，心臟超聲檢測(cè)出10例(23.3%)并發(fā)肺動(dòng)脈高壓，其中輕度肺動(dòng)脈高壓1例，中度肺動(dòng)脈高壓5例，重度肺動(dòng)脈高壓4例。

2.3彌漫型和局限型SSc患者肺部受累情況比較彌漫型和局限型SSc患者雷諾現(xiàn)象、肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

有雷諾現(xiàn)象的患者其肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率(31.2%，10/32)高于無(wú)雷諾現(xiàn)象者(0)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.48，P<0.05)。

表1　彌漫型和局限型SSc患者肺HRCT表現(xiàn)〔n(%)〕Table 1　High resolution computerized tomography manifestations of systemic sclerosis in patients with diffusive or limited systemic sclerosis

表2彌漫型和局限型SSc患者肺部受累情況比較〔n(%)〕
Table2Comparison of the pulmonary involvement in patients with diffusive or limited systemic sclerosis

SSc分型例數(shù)雷諾現(xiàn)象肺動(dòng)脈高壓間質(zhì)性肺疾病彌漫型2113(61 9)5(23 8)18(85 7)局限型2219(86 4)9(40 9)12(54 5)χ2值3 381 434 95P值>0 05>0 05<0 05

3　討論

SSc是一類多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，目前病因不清楚，女性發(fā)病率高，女∶男為(3～6)∶1[2]。本病起病隱匿，當(dāng)出現(xiàn)典型的皮膚受累時(shí)往往喪失了早期治療的最佳時(shí)機(jī)。另外，肺部受累也是SSc常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其中間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生率在19%～47%[2，7]，肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率為9.9%[7]。肺部受累是SSc患者病死的重要影響因素，但肺部受累患者的呼吸系統(tǒng)癥狀也較隱匿。本研究結(jié)果顯示，30例影像學(xué)證實(shí)肺間質(zhì)受累的患者中有40.0%的患者無(wú)呼吸系統(tǒng)癥狀，與以往研究結(jié)果相似[2，7]，因此早期診斷SSc和發(fā)現(xiàn)肺部受累對(duì)早期治療和改善患者預(yù)后具有重要的意義。

對(duì)于SSc的早期診斷應(yīng)重視雷諾現(xiàn)象，本研究中74.4%的患者具有雷諾現(xiàn)象，但彌漫型和局限型SSc患者雷諾現(xiàn)象發(fā)生率間無(wú)顯著差異，這與Akesson等[8]的研究相一致。另外，本研究結(jié)果顯示，具有雷諾現(xiàn)象的患者其肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率顯著高于無(wú)雷諾現(xiàn)象的患者，說(shuō)明一旦出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，則提示全身微血管受累。有研究報(bào)道無(wú)論是SSc伴隨繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象還是原發(fā)性雷諾現(xiàn)象時(shí)，SSc患者體內(nèi)內(nèi)皮素-1(ET-1)水平均顯著升高，提示微血管受累，且繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象的病程與機(jī)體ET-1水平增高呈正相關(guān)[9]。另外，前瞻性研究顯示雷諾現(xiàn)象的出現(xiàn)可早于皮膚改變，有雷諾現(xiàn)象者數(shù)年后可出現(xiàn)典型的SSc皮膚改變[10]?；谏鲜銮闆r，雷諾現(xiàn)象是早期診斷SSc的重要指標(biāo)。2010年歐洲硬皮病組織提出早期診斷硬皮病的指標(biāo)中雷諾現(xiàn)象是主要標(biāo)準(zhǔn)，且雷諾現(xiàn)象的病程是SSc重要的死亡預(yù)測(cè)因子之一[11]。

早期評(píng)估肺部受累主要依靠客觀檢查，因?yàn)楹粑到y(tǒng)癥狀是非特異性的，而且很多肺部受累者并無(wú)相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀。本組資料顯示，43例SSc患者中僅44.2%的患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，而肺HRCT檢查出69.8%的患者存在間質(zhì)性肺疾病。本研究中彌漫型SSc患者間質(zhì)性肺疾病發(fā)生率顯著高于局限型，但兩種類型的患者雷諾現(xiàn)象、肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率間無(wú)顯著差異。這與2009年德國(guó)學(xué)者基于1 200例SSc患者所得出的研究結(jié)果相一致，他們發(fā)現(xiàn)無(wú)論患者皮膚受累情況是彌漫型還是局限型，患者的肺動(dòng)脈高壓發(fā)生情況是一致的，但該研究未評(píng)價(jià)肺間質(zhì)受累情況[11]。本研究結(jié)果顯示，肺部受累患者的HRCT最常見(jiàn)表現(xiàn)為磨玻璃影和網(wǎng)格影，主要出現(xiàn)在雙下肺和胸膜下，還可出現(xiàn)牽張性支氣管擴(kuò)張、索條影及蜂窩肺，這與多項(xiàng)研究的結(jié)果相一致[12-13]。而胸膜下分布的磨玻璃影及網(wǎng)格影常提示患者存在非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)[14]。故應(yīng)該對(duì)肺HRCT出現(xiàn)磨玻璃影給予重視，因?yàn)榉蜨RCT存在磨玻璃影也是早期診斷SSc的指標(biāo)之一。磨玻璃影提示病變存在可逆轉(zhuǎn)的可能，對(duì)糖皮質(zhì)激素或細(xì)胞毒藥物的敏感性高[15]。因此，對(duì)有雷諾癥狀的患者檢測(cè)肺HRCT有利于早期診斷SSc，而對(duì)確診的SSc患者定期檢查肺HRCT有利于早期發(fā)現(xiàn)肺臟受累，尤其是彌漫型SSc患者，因?yàn)閺浡蚐Sc患者更易并發(fā)間質(zhì)性肺炎[16]。此外，定期進(jìn)行肺功能檢查也是必要的，有研究顯示肺功能檢查對(duì)肺間質(zhì)受累的診斷具有較高的敏感性，而且該項(xiàng)檢查無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射，簡(jiǎn)單易行，應(yīng)作為SSc患者隨訪的常規(guī)檢查項(xiàng)目[13]。

肺動(dòng)脈高壓是臨床工作中重點(diǎn)關(guān)注的另一個(gè)肺部受累的表現(xiàn)，肺動(dòng)脈高壓一旦出現(xiàn)將嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，而且治療支出可能大幅度增加。肺動(dòng)脈高壓可出現(xiàn)于疾病的任一時(shí)期，且與其他結(jié)締組織病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓相比，SSc相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的腦鈉肽(brain natric peptide,BNP)水平最高，1年后生存率最低，是一種相對(duì)獨(dú)立的肺動(dòng)脈高壓類型。本研究采用超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)23.3%的SSc患者存在肺動(dòng)脈高壓，但需要注意的是如果條件允許，對(duì)患者進(jìn)行有創(chuàng)的肺動(dòng)脈壓檢測(cè)的同時(shí)進(jìn)行急性血管反應(yīng)試驗(yàn)，以確診和評(píng)估肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度及對(duì)鈣離子拮抗劑的治療反應(yīng)，而超聲心動(dòng)圖只是作為該人群肺動(dòng)脈高壓的篩查工具。

綜上所述，SSc患者的肺部受累多見(jiàn)，尤其在彌漫型患者中，其癥狀隱匿且不具備特異性。雷諾現(xiàn)象是SSc的常見(jiàn)癥狀，可先于皮膚改變出現(xiàn)，是早期診斷SSc的重要指標(biāo)。肺HRCT較呼吸系統(tǒng)癥狀更靈敏地發(fā)現(xiàn)肺部受累，而且對(duì)評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度及判斷治療反應(yīng)有一定的幫助，是早期發(fā)現(xiàn)SSc肺部受累的重要手段。另外，定期的心臟超聲檢測(cè)有利于早期發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。故重視SSc患者的臨床及影像系統(tǒng)評(píng)估，將使SSc的早期診斷成為可能，有利于患者的及時(shí)診治。

1Wollheim FA.Classification of systemic sclerosis.Visions and reality[J].Rheumatology(Oxford)，2005，44(10)：1212-1216.

2Wells AU，Steen V，Valentini G.Pulmonary complications：one of the most challenging complications of systemic sclerosis[J].Rheumatology(Oxford)，2009，48(Suppl 3)：40-44.

3Le Pavec J，Humbert M，Mouthon L，et al.Systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension[J].Am J Respir Crit Care Med，2010，181(12)：1285-1293.

4Ioannidis JP，Vlachoyiannopoulos PG，Haidich AB，et al.Mortality in systemic sclerosis：an international meta-analysis of individual patient data[J].Am J Med，2005，118(1)：2-10.

5American Rheumatism Association.Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis(scleroderma).Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee[J].Arthritis Rheum，1980，23(5)：581-590.

6Nakanishi N，European Society of Cardiology，European Respiratory Society.2009 ESC/ERS pulmonary hypertension guidelines and connective tissue disease[J].Allergol Int，2011，60(4)：419-424.

7Vonk MC，Broers B，Heijdra YF,et al.Systemic sclerosis and its pulmonary complications in the Netherlands：an epidemiological study[J].Ann Rheum Dis，2009，68(6)：961-965.

8Akesson A，Wollheim FA.Organ manifestations in 100 patients with progressive systemic sclerosis：a comparison between the CREST syndrome and diffuse scleroderma[J].Br J Rheumatol，1989，28(4)：281-286.

9Sulli A，Soldano S，Pizzorni C，et al.Raynaud′s phenomenon and plasma endothelin：correlations with capillaroscopic patterns in systemic sclerosis[J].J Rheumatol，2009，36(6)：1235-1239.

10Czirják L，Matucci-Cerinic M.Beyond Raynaud′s phenomenon hides very early systemic sclerosis：the assessment of organ involvement is always mandatory[J].Rheumatology(Oxford)，2011，50(2)：250-251.

11Tyndall AJ，Bannert B，Vonk M，et al.Causes and risk factors for death in systemic sclerosis：a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research(EUSTAR) database[J].Ann Rheum Dis，2010，69(10)：1809-1815.

12Hanitsch LG，Burmester GR，Witt C，et al.Skin sclerosis is only of limited value to identify SSc patients with severe manifestations-an analysis of a distinct patient subgroup of the German Systemic Sclerosis Network(DNSS) Register[J].Rheumatology，2009，48(1)：70-73.

13彭敏，許文兵，施舉紅，等.系統(tǒng)性硬化癥的肺部表現(xiàn)[J].中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2011，10(4)：386-390.

14Goldin JG，Lynch DA，Strollo DC，et al.High-resolution CT scan findings in patients with symptomatic scleroderma-related interstitial lung disease[J].Chest，2008，134(2)：358-367.

15De Lauretis A，Veeraraghavan S，Renzoni E.Review series：aspects of interstitial lung disease：connective tissue disease-associated interstitial lung disease：how does it differ from IPF? How should the clinical approach differ?[J].Chron Respir Dis，2011，8(1)：53-82.

16Roth MD，Tseng CH，Clements PJ，et al.Predicting treatment outcomes and responder subsets in scleroderma-related interstitial lung disease[J].Arthritis Rheum，2011，63(9)：2797-2808.