IgG4與結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺病的相關(guān)性研究

魯芙愛(ài)，劉 媛，安 燕，王永福

IgG4是較罕見(jiàn)表達(dá)的免疫球蛋白(IgG)亞型，正常血清中僅占總IgG的3%～6%，參考范圍為0～1.3 g/L[1]。近年來(lái)，高IgG4引起的疾病受到人們的廣泛關(guān)注。IgG4相關(guān)性硬化性疾病(immunoglobulin G4-related sclerosing disease，ISD)也被稱(chēng)為IgG4相關(guān)性系統(tǒng)性疾病(IgG4-related systemic disease)，是最近描述的與血清IgG4相關(guān)的系統(tǒng)性硬化性疾病[2]。盡管最早描述的這類(lèi)疾病集中在自身免疫性胰腺炎，但隨著人們對(duì)這一疾病研究的增多，發(fā)現(xiàn)ISD是多系統(tǒng)受累的疾病，其受累器官包括肺臟，可以表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)[3]。結(jié)締組織病(connectic tissue diseases，CTD)病因不清，是一種常累及多系統(tǒng)、多器官的慢性自身免疫性疾病。在許多結(jié)締組織疾病中，肺部并發(fā)癥的患病率高，其中間質(zhì)性肺病是結(jié)締組織病肺臟受累最常見(jiàn)的表現(xiàn)[4]。ISD和CTD均是可以具有ILD表現(xiàn)的免疫系統(tǒng)疾病，IgG4的表達(dá)可以作為鑒別兩種疾病的指標(biāo)之一，因此分析IgG4與結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺病的關(guān)系尤為重要。本研究通過(guò)檢測(cè)93例CTD合并ILD患者和112例無(wú)ILD的CTD患者的血清IgG4水平，分析并探討IgG4在CTD合并ILD發(fā)病中的意義及其與病情活動(dòng)的關(guān)系。并進(jìn)一步了解IgG4相關(guān)性疾病與CTD導(dǎo)致肺部病變的差異。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象所有研究對(duì)象均來(lái)自2010年1月—2011年12月我院門(mén)診及住院的205例CTD患者，所有CTD患者均符合相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者符合1988年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)修訂的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，原發(fā)性干燥綜合征(PSS)患者符合歐美共識(shí)(AEC)標(biāo)準(zhǔn)，炎性肌病(IM)患者符合Bohan/Peter的PM/DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。合并ILD的患者共93例(ILD組)，其中男20例，女73例，年齡41～77歲，平均年齡為(61.7±11.6)歲。所有患者均經(jīng)肺臟高分辨CT(HRCT)明確診斷為ILD，且以滲出性毛玻璃改變?yōu)橹?。排除?biāo)準(zhǔn)：(1)有環(huán)境、職業(yè)、藥物導(dǎo)致的肺部病變；(2)有確切病原學(xué)依賴(lài)的感染性肺部病變；(3)有家族遺傳傾向的肺部病變。未合并ILD的患者共112例(非ILD組)，其中男29例，女83例，年齡30～74歲，平均年齡為(55.3±12.3)歲。

1.2標(biāo)本采集及測(cè)定方法所有患者均空腹抽取靜脈血，采用德國(guó)西門(mén)子公司的腦尿鈉肽(BNP)特種蛋白儀，用動(dòng)態(tài)免疫散射比濁法定量檢測(cè)IgG4值。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)ILD組與非ILD組患者血清IgG4水平的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；血清IgG4水平與ILD組病情活動(dòng)性指標(biāo)的相關(guān)性分析采用多元線性回歸法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1CTD-ILD組與CTD-非ILD組血清IgG4濃度比較動(dòng)態(tài)免疫散射比濁法檢測(cè)血清IgG4水平，CTD-ILD組IgG4濃度為(0.53±0.84)mg/ml，CTD-非ILD組IgG4濃度為(0.68±0.71)mg/ml，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.402，P>0.05)。

2.2CTD-ILD組血清IgG4水平與其病情活動(dòng)性指標(biāo)相關(guān)性分析血清IgG4水平與紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、IgA、IgM、IgG無(wú)相關(guān)性，見(jiàn)表1。

表1CTD-ILD組血清IgG4濃度與病情活動(dòng)性指標(biāo)的相關(guān)性分析

Table1Relationship between serum IgG4 concentration and disease progression in patients with CTD-ILD

IgG4濃度r值 P值ESR 0.0470.326CRP 0.0820.366IgA-0.1050.158IgG 0.0280.396IgM-0.1900.469

注：CTD=結(jié)締組織病，ILD=間質(zhì)性肺病，ESR=紅細(xì)胞沉降率，CRP=C反應(yīng)蛋白

3　討論

自從2001年報(bào)道一例自身免疫性胰腺炎伴有高滴度血清IgG4后[6]，ISD受到廣泛關(guān)注。隨著研究的不斷深入，Kamisawa等[7]在2003年首次引入IgG4相關(guān)性疾病的概念，于2010年在Autoimmun Rev雜志上宣布該病的誕生[8]。

ISD是一個(gè)多系統(tǒng)受累的疾病，其幾乎可以累及所有器官，肺臟是常受累的器官之一，可導(dǎo)致ILD的發(fā)生。Taniguchi等[9]于2004年首次報(bào)道了一例伴有自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis)的ISD相關(guān)間質(zhì)性肺病，肺CT表現(xiàn)為兩肺下葉的蜂窩樣改變和中下葉的毛玻璃樣滲出。之后，ISD導(dǎo)致肺部病變的報(bào)道也越來(lái)越多，并且對(duì)于ISD不管是何臟器受累，都對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感[10]。CTD亦是導(dǎo)致ILD的常見(jiàn)疾病之一，且CTD導(dǎo)致的ILD對(duì)激素治療的敏感性與CTD的疾病類(lèi)型及ILD的病理類(lèi)型有關(guān)，故明確IgG4與CTD-ILD發(fā)病是否相關(guān)，對(duì)CTD-ILD的治療具有重要意義。

研究CTD-ILD組與CTD-非ILD組的血清IgG4水平發(fā)現(xiàn)，兩組血清IgG4水平間差異不明顯，初步認(rèn)為IgG4可能與CTD-ILD的發(fā)病無(wú)相關(guān)性。在CTD-ILD組，我們進(jìn)一步分析了血清IgG4水平與病情活動(dòng)性指標(biāo)ESR、CRP、IgG、IgA、IgM的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與這些炎性指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性，這個(gè)結(jié)果可能更進(jìn)一步證實(shí)IgG4可能與CTD-ILD的發(fā)病無(wú)相關(guān)性。

雖然CTD與IgG4相關(guān)性疾病的發(fā)病都與免疫異常有關(guān)，都可導(dǎo)致多系統(tǒng)受累，包括肺臟，但根據(jù)我們的研究提示其應(yīng)該是兩種相互獨(dú)立的疾病，它們?cè)谑芾廴巳骸l(fā)病機(jī)制、肺部受累的表現(xiàn)、影像學(xué)及血清學(xué)改變、組織病理及治療等方面存在差異。

在流行病學(xué)方面，ISD常見(jiàn)于老年人和男性[11]。但是CTD各年齡均可發(fā)病，且女性好發(fā)。在本研究中，不管CTD-ILD組還是CTD-非ILD組，兩組患者平均年齡差異不顯著，青年至老年人都可發(fā)病，而且都以女性患者為主。

據(jù)報(bào)道，ISD導(dǎo)致胸部病變可以累及肺實(shí)質(zhì)、肺間質(zhì)和縱隔[12]。臨床可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病[13]、炎性假瘤[14]和胸膜炎[15]。肺部HRCT常有以下四種表現(xiàn)：(1)單發(fā)或多發(fā)的肺部高密度結(jié)節(jié)影；(2)毛玻璃樣改變；(3)蜂窩樣改變和肺大泡；(4)支氣管擴(kuò)張[16]。雖然ISD導(dǎo)致的肺部病變可有多種表現(xiàn)，但因?yàn)镮SD是以IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維組織增生形成硬化包塊性損害為主，故ISD導(dǎo)致的肺部損害仍是以單發(fā)或多發(fā)的高密度結(jié)節(jié)影為常見(jiàn)，臨床表現(xiàn)為炎性假瘤，且炎性假瘤不僅出現(xiàn)在肺臟，還會(huì)出現(xiàn)在眶周、肝臟、唾液腺等其他組織器官[17]，此表現(xiàn)常需與良性或惡性的占位性病變相鑒別。而CTD導(dǎo)致的肺部病變主要表現(xiàn)為ILD、漿膜炎，呼吸肌無(wú)力及肺血管病變[18]，且CTD-ILD病程不同階段的肺部HRCT表現(xiàn)不一，早期以雙肺基底部對(duì)稱(chēng)不均一磨玻璃影或?qū)嵶冇盀橹?，進(jìn)展期以網(wǎng)格樣改變?yōu)橹鳎砥趧t表現(xiàn)為蜂窩樣改變或支氣管擴(kuò)張[19]。雖然CTD-ILD的影像學(xué)改變也呈多樣性，但其主要以磨玻璃樣改變及蜂窩狀改變最為常見(jiàn)，且多發(fā)生于下肺[20]。本研究中，CTD-ILD組患者主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，個(gè)別患者合并有胸腔積液，而肺部HRCT多表現(xiàn)為磨玻璃樣滲出，個(gè)別有網(wǎng)格樣改變，但是無(wú)一例患者表現(xiàn)為炎性假瘤，肺部HRCT亦無(wú)單發(fā)或多發(fā)的高密度結(jié)節(jié)影改變。

IgG根據(jù)結(jié)構(gòu)及生物學(xué)作用分為4個(gè)亞型，且IgG亞型因其分布、潛在的生物學(xué)作用及對(duì)免疫系統(tǒng)各種效應(yīng)細(xì)胞感受器的作用不同而受到關(guān)注。按從血清中發(fā)現(xiàn)的先后順序分為IgG1～I(xiàn)gG4，IgG1在IgG亞型中所占濃度最高，為5～11 mg/ml，IgG4是最少的，其平均濃度為0.35～0.51 mg/ml，但近年來(lái)因其在免疫發(fā)病機(jī)制中的重要作用，且IgG4相關(guān)的疾病不斷被發(fā)現(xiàn)和報(bào)道，IgG4比其他亞型更值得關(guān)注。

ISD患者表現(xiàn)為高水平的血清IgG4、IgG、IgE，尤其是血清IgG4水平>135 mg/dl，部分患者可有低滴度的自身抗體的存在，如抗核抗體(ANA)和類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)[21]。另外，因IgG4發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)時(shí)不經(jīng)補(bǔ)體途徑活化[10]，故ISD導(dǎo)致的肺部損害亦無(wú)補(bǔ)體參與其中。本研究中，CTD-ILD組和CTD-非ILD組患者均無(wú)高滴度的血清IgG4水平(<135 mg/dl)，由此可以看出IgG4可能不僅與CTD-ILD的發(fā)病無(wú)相關(guān)性，與CTD的發(fā)病亦無(wú)相關(guān)性。

對(duì)于CTD-ILD的患者血清學(xué)改變主要存在高滴度的自身抗體，且自身抗體參與其致病過(guò)程。李楊等[19]報(bào)道RF、抗環(huán)瓜氨酸(CCP)抗體與RA-ILD相關(guān)，Jo-1抗體與DM/PM-ILD相關(guān)，SSA/Ro抗體與pSS-ILD相關(guān)，且CTD-ILD病情與CRP水平呈正相關(guān)，與補(bǔ)體C3、C4水平呈負(fù)相關(guān)，由此推斷CTD導(dǎo)致的肺損害主要由免疫復(fù)合物-補(bǔ)體介導(dǎo)。在本研究中的CTD-ILD組中，不同的CTD均有其相對(duì)應(yīng)的特異性自身抗體的表達(dá)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。

在病理學(xué)方面，行肺活檢免疫組化，CTD-ILD的主要病理學(xué)改變是非特異性的肺泡巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，而ISD的病理學(xué)改變是以IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主[11]。本研究的不足之處在于因患者普遍不能接受肺臟活檢，故我們未進(jìn)行肺臟活檢病理學(xué)檢查來(lái)進(jìn)一步證實(shí)，下一步我們可以通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)CTD與ISD導(dǎo)致肺部損害的病理學(xué)差異，以進(jìn)一步明確IgG4與CTD-ILD的關(guān)系。

ISD肺臟受累，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感，目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道ISD在激素治療的基礎(chǔ)上需要聯(lián)合免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療。而CTD-ILD的治療采取以糖皮質(zhì)激素為首選，再聯(lián)合免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物的綜合治療方法。但是，不是所有的患者都對(duì)激素治療敏感，其對(duì)激素治療的反應(yīng)與CTD的疾病類(lèi)型和ILD的病理類(lèi)型有關(guān)。據(jù)報(bào)道，SLE-ILD激素治療的效果最好，可能與其多為急性活動(dòng)性病變相關(guān)，而PM/DM-ILD患者激素治療后病變不易吸收[19]。另外，CTD-ILD的病理類(lèi)型為脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)、機(jī)化性肺炎(OP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)，對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感[22]，而病理類(lèi)型為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)的對(duì)激素反應(yīng)不佳[23]。對(duì)于糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳的患者需要聯(lián)合免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物以控制病情。因此，明確IgG4與CTD-ILD的關(guān)系對(duì)于患者治療方案的選擇具有至關(guān)重要的意義。

綜上所述，ISD與CTD可能是相互獨(dú)立的兩種疾病，當(dāng)然，這仍需要做更多的研究來(lái)證實(shí)這兩種疾病之間的關(guān)系。但對(duì)于ILD為主要表現(xiàn)的患者，在除外特發(fā)性間質(zhì)性肺病及藥物、職業(yè)、感染等因素誘發(fā)的ILD后，不要單純考慮CTD所致，一定要查血清IgG4水平，以為患者做出正確診斷，選取正確的治療，這樣既可以很好控制病情，又能改善患者的預(yù)后。

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