光動(dòng)力療法在腹部惡性腫瘤的應(yīng)用＊

龍振東，熊 力，劉忠濤，劉志鵬，文 宇

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院普外科，湖南長(zhǎng)沙 410011)

引言

光動(dòng)力療法(Photodynamic therapy，PDT)是利用光敏劑在人體生長(zhǎng)異常的組織中選擇性聚集，在分子氧的參與下，與特定波長(zhǎng)的光起作用，使異常組織發(fā)變性、壞死等一系列變化，以達(dá)到治療目的的方法。光動(dòng)力療法是上世紀(jì)七十年代末開(kāi)始形成的腫瘤治療方法，目前在國(guó)外已經(jīng)獲得國(guó)家政府相關(guān)部門(mén)的正式批準(zhǔn)，成為繼手術(shù)、化療、放療之后治療腫瘤的一項(xiàng)常規(guī)手段，并在醫(yī)學(xué)界獲得公認(rèn)和廣泛應(yīng)用。因?yàn)閻盒阅[瘤具有浸潤(rùn)性快速生長(zhǎng)、容易轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，單獨(dú)靠手術(shù)、化療、放療任何一種治療手段，要想根除腫瘤又兼顧患者的生存質(zhì)量，都是難以實(shí)現(xiàn)的。光動(dòng)力學(xué)療法不同于手術(shù)、放療和化療三大治療腫瘤手段，它具有對(duì)靶組織及損傷程度的可選擇性，可減輕對(duì)正常組織的損傷。PDT與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)治療手段相比，有創(chuàng)傷小、毒性低微、選擇性好、適應(yīng)性好、可重復(fù)治療、可協(xié)同其他治療、可消滅微小病灶、并具有美容、保護(hù)重要器官功能等優(yōu)點(diǎn)，將翻開(kāi)腫瘤治療的新篇章，在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮其獨(dú)特而又重要的作用?，F(xiàn)階段PDT在眼科、皮膚科、頭頸外科領(lǐng)域已取得較好的臨床療效，在腹部惡性腫瘤領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)外已在實(shí)驗(yàn)室和臨床上開(kāi)展了許多研究和治療，并取得一些成果，本篇綜述闡述應(yīng)用PDT治療腹部惡性腫瘤的一些研究和治療的情況，并對(duì)PDT將來(lái)在腹部惡性腫瘤治療上進(jìn)行了展望。

1 光動(dòng)力學(xué)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷機(jī)制

PDT由3個(gè)基本組成部分:光敏劑、光和氧［1］。它們中單獨(dú)任何一個(gè)都沒(méi)有效果，但是結(jié)合在一起可以通過(guò)發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生一系列單態(tài)氧，然后快速的引起細(xì)胞凋亡或壞死。PDT的抗腫瘤效應(yīng)來(lái)源于3個(gè)相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制:1)直接殺傷腫瘤;2)破壞腫瘤的血管;3)可引起全身免疫反應(yīng)的炎癥反應(yīng)。這些相關(guān)的機(jī)制在很大程度上與下列因素有關(guān):1)光敏劑的類型和劑量;2)實(shí)施光敏劑與光照的間隔時(shí)間;3)總的光照劑量和其影響率;4)腫瘤內(nèi)的氧氣濃度以及其他未知的因素。

1.1 PDT與腫瘤細(xì)胞凋亡

PDT后光敏劑躍遷至激發(fā)態(tài)，生成單線態(tài)或三重態(tài)氧［2］，對(duì)細(xì)胞膜或蛋白質(zhì)作用而產(chǎn)生氧化損傷，進(jìn)而促使細(xì)胞凋亡。在腫瘤細(xì)胞中，光敏劑在線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上聚集，從而快速誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡［3］。PDT引起細(xì)胞色素c從線粒體中釋放到細(xì)胞質(zhì)中，然后引起caspases家族的活化，從而引起細(xì)胞的凋亡［4］。PDT后引起B(yǎng)cl-2家族抗凋亡活性的下調(diào)，認(rèn)為這種下調(diào)可能是與PDT引起B(yǎng)cl-2家族構(gòu)象的變化或者氧化損傷有關(guān)［5］。

1.2 PDT 與脈管損傷

PDT后可造成微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，膠原纖維暴露在血液，促使血小板粘附，從而形成血小板粘集堆和微血栓，同時(shí)炎性因子釋放，血液蛋白和炎癥細(xì)胞的前粘附因子可穿透血管［6］，引起血管收縮，并伴有炎性滲出，組織水腫、血容量降低，最后造成腫瘤組織缺血、缺氧，起到殺傷腫瘤組織的作用［7，8］。因此，以腫瘤血管作為靶向成為一種有效治療惡性腫瘤的方法。PDT可直接以腫瘤血管作為靶向，通過(guò)活性氧的形成，使腫瘤血管氧化損傷，繼而剝奪了腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給［9］。

1.3 PDT 與免疫應(yīng)答

光動(dòng)力治療增強(qiáng)抗腫瘤免疫的機(jī)制已被驗(yàn)證了幾十年。炎癥反應(yīng)進(jìn)程主要是由光-氧化損傷始發(fā)信號(hào)誘導(dǎo)，光-氧化損傷在血管周圍區(qū)域產(chǎn)生并隨趨化梯度到達(dá)血管內(nèi)皮細(xì)胞。在光動(dòng)力反應(yīng)中，主要由中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞組成的炎癥細(xì)胞迅速大量聚集入侵腫瘤組織。聚集并啟動(dòng)DAMP/CDAMPs等炎癥細(xì)胞初級(jí)途徑。在PDT治療腫瘤中，可以激活補(bǔ)體系統(tǒng)［6］。在結(jié)腸癌細(xì)胞系的體外和體內(nèi)模型中，PDT均能引起線粒體中HSP60的轉(zhuǎn)錄和翻譯［10］。

2 光敏劑

第一代光敏劑:目前在臨床上廣泛使用的是HPD，其中photofrin是通過(guò)PDA認(rèn)證的光敏劑。這些光敏劑有許多不足之處:成分復(fù)雜、作用光譜不理想，給藥光照時(shí)間長(zhǎng)、皮膚光敏副作用較大;第二代光敏劑:總的來(lái)說(shuō)，第二代光敏劑成分單一，有明確的分子結(jié)構(gòu)，最大吸收波長(zhǎng)紅移，具有更好的單線態(tài)氧量子產(chǎn)率，在治療劑量下的副作用也小。常見(jiàn)的有以下幾類:外源性卟啉類、內(nèi)源性卟啉類、金屬酞菁類。在內(nèi)源性卟啉類中，ALA作為原卟啉的前體，可用于光動(dòng)力治療［11］。在體內(nèi)排泄迅速，光毒性較小，避光時(shí)間短，一般只需避光1-2天，且對(duì)其他臟器的影響小。吸收峰位位于紅光區(qū)，波長(zhǎng)長(zhǎng)，穿透能力較強(qiáng)［12，13］。

3 光源

藍(lán)光穿透組織的能力最差，紅光和紅外線穿透組織的能力比較強(qiáng)，波長(zhǎng)接近800 nm光可生成單態(tài)氧，對(duì)于同一種光敏劑，沒(méi)有任何一個(gè)光源適用于所有的PDT。因此，應(yīng)該依據(jù)光敏劑的吸收波長(zhǎng)(熒光激發(fā)和作用譜)，疾病(病變位置，大小，可訪問(wèn)性，和組織的特性)，來(lái)選擇光源。PDT依賴于復(fù)雜的放射量測(cè)定:總光量，曝光時(shí)間，和光傳輸模式(單對(duì)分餾，甚至節(jié)律)的臨床療效。注量率也影響PDT的反應(yīng)。PDT的臨床效果與復(fù)雜的放射因素有關(guān)，總的光照劑量，光照時(shí)間，和光的傳輸模式都可以影響其臨床效果［14］。吸收率也可以影響 PDT的效果。集成系統(tǒng)迄今僅在實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)用。光敏劑，光源和治療參數(shù)的最佳組合對(duì)PDT治療是否成功至關(guān)重要［15，16］。

4 PDT的臨床應(yīng)用

PDT已經(jīng)廣泛用于各個(gè)系統(tǒng)的腫瘤的研究和治療［1］，且有大量的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究已經(jīng)或正在繼續(xù)開(kāi)展。對(duì)于腹部腫瘤，比如胃癌、結(jié)腸癌、膽管癌、胰腺癌、腹部的轉(zhuǎn)移癌，在國(guó)內(nèi)目前主要依靠手術(shù)治療為主。部分不能行根治性手術(shù)的病例，只能行姑息改道手術(shù)、支架術(shù)、內(nèi)外引流手術(shù)、放療、化療等手段治療，從而減輕相應(yīng)的消化道癥狀，但患者經(jīng)過(guò)手術(shù)、化療、放療后，患者本身的免疫機(jī)能削弱、器官功能缺失。治療的副作用，使得生存時(shí)間和生活質(zhì)量并不令人滿意，對(duì)此，許多研究者對(duì)PDT在抗腫瘤方面作出了相關(guān)的研究和報(bào)告。

4.1 PDT在胃腸道惡性腫瘤的應(yīng)用

胃腸道惡性腫瘤是人體常見(jiàn)的惡性腫瘤，手術(shù)治療是最主要的手段，對(duì)于中晚期的治療效果并不明顯，人們?cè)诓粩嗵剿餍碌闹委熂夹g(shù)，近幾十年，隨著光動(dòng)力療法的不斷發(fā)展，PDT已經(jīng)應(yīng)用于臨床，并被證實(shí)安全有效。目前PDT在胃腸道惡性腫瘤上的應(yīng)用，大都通過(guò)內(nèi)鏡下實(shí)施，是一種新的治療手段，治療創(chuàng)傷小，同時(shí)光動(dòng)力對(duì)正常消化道組織損傷低微，減少了穿孔的危險(xiǎn)［17］，在治療早期和中晚期惡性腫瘤方面療效較顯著。對(duì)不能行根治性手術(shù)的結(jié)腸癌患者行PDT后進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)均能改善消化道癥狀，少數(shù)腫塊消失，并降低了腫瘤的復(fù)發(fā)率［18］。對(duì)7例早期胃癌經(jīng)過(guò)PDT治療后，取得較顯著療效，病理檢查未發(fā)現(xiàn)癌組織殘留［1］。對(duì)以往的光動(dòng)力治療中，Gahlen等［19］認(rèn)為PDT是胃腸道早期腫瘤手段之一。Allison等［20］對(duì)PDT在肛門(mén)癌上進(jìn)行研究，認(rèn)為PDT有可能成為治療肛門(mén)癌的新的模式。

4.2 PDT在肝癌的應(yīng)用

PDT治療肝癌目前在臨床應(yīng)用較少，在實(shí)驗(yàn)室研究相對(duì)較多。主要是由于肝臟內(nèi)部的腫瘤位置較深，從體外導(dǎo)入光源到腫瘤部位難度較大，同時(shí)肝臟本身血運(yùn)豐富，光敏劑含量亦較高，PDT缺乏選擇性，照射光難以穿透正常肝臟組織達(dá)到病灶，同時(shí)對(duì)正常組織造成損傷。在實(shí)驗(yàn)室研究方面，人肝細(xì)胞癌細(xì)胞株(HepG2)經(jīng)光敏劑金絲桃素PDT后，與腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因表達(dá)明顯增強(qiáng)［21］。TαPcZn-PDT能通過(guò)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞周期來(lái)作用于肝癌細(xì)胞系 Bel7402［22］。Hongyu Zhang等通過(guò) PDT治療肝癌的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，能抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的免疫因素，CD4+，CD8+和CD19+細(xì)胞數(shù)量明顯增加，從而表明PDT可以作為抗腫瘤的一種姑息手段［23］。

4.3 PDT在膽管癌的應(yīng)用

膽管癌是一種預(yù)后極差的膽道惡性腫瘤，只有很少比例的病人通過(guò)早期確診適合根治性手術(shù)治療。姑息膽道引流術(shù)是通過(guò)經(jīng)皮穿刺或內(nèi)鏡下支架術(shù)減輕皮膚瘙癢、膽管炎、疼痛，來(lái)改善患者生活質(zhì)量，但并沒(méi)有顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。光動(dòng)力治療對(duì)于之中不能手術(shù)治療的膽管癌，是一種局部的、微創(chuàng)手段。有2個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn):一個(gè)試驗(yàn)對(duì)支架術(shù)后光動(dòng)力治療和單純支架術(shù)進(jìn)行比較，光動(dòng)力組的中位存活時(shí)間是493天，而非光動(dòng)力治療組是98天，明顯改善了患者一般狀況;第二個(gè)研究確定光動(dòng)力組存活期是630天，僅單獨(dú)支架術(shù)是210天，且治療過(guò)程耐受性好。光動(dòng)力治療已被報(bào)道，對(duì)于膽管癌是一種新輔助性的治療，盡管目前積累的數(shù)據(jù)和當(dāng)前的知識(shí)受限，光動(dòng)力治療對(duì)膽管癌能夠作為一種標(biāo)準(zhǔn)性的姑息治療手段［24］。Matull et al［25］對(duì)321例膽管癌患者的研究顯示，PDT聯(lián)合支架治療與R1/R2手術(shù)全切除的生存時(shí)間基本相似。Cheon et al［26］對(duì)232 例膽管癌進(jìn)行了研究，早期并多次的PDT治療，可延長(zhǎng)生存期，同時(shí)還可以延長(zhǎng)金屬支架管通暢時(shí)間。

4.4 PDT在胰腺癌的應(yīng)用

胰腺癌在導(dǎo)致男、女性腫瘤患者死亡的腫瘤中占據(jù)首位，較早的臨床研究發(fā)現(xiàn)光動(dòng)力治療可能是一種有用的治療模式，在最近的研究中，我國(guó)和美國(guó)的學(xué)者在對(duì)光敏劑photofrin是否能有效誘導(dǎo)人胰腺癌細(xì)胞系(BxPc-3，HPAF-II，Mia PaCa-2，MPanc-96，PANC-1 and PL-45)的凋亡反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，光動(dòng)力治療能損傷其線粒體而促使誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡的提早發(fā)生，從而抑制它的存活，并且光動(dòng)力殺傷效率高，但研究仍需要更多的活體研究［27］。在研究光動(dòng)力治療胰腺癌的光敏劑中，發(fā)現(xiàn)第二代光敏劑HPPH有較長(zhǎng)波長(zhǎng)的吸收，有很高的腫瘤選擇性，皮膚光過(guò)敏時(shí)間短，和gemcitabine在誘導(dǎo)多種胰腺癌細(xì)胞凋亡時(shí)，有協(xié)同效應(yīng)［28］。對(duì)16例胰腺癌患者進(jìn)行PDT的研究，在內(nèi)鏡和CT的輔助下，經(jīng)皮胰腺穿刺行光動(dòng)力治療，發(fā)現(xiàn)患者都有腫瘤壞死，沒(méi)有發(fā)生與PDT相關(guān)的死亡。光動(dòng)力治療后的患者的平均生存期是9.5月，并且有7例患者1年后健在［29］。

4.5 PDT在轉(zhuǎn)移癌的應(yīng)用

轉(zhuǎn)移癌的形成是多種因素所致，轉(zhuǎn)移癌的癌細(xì)胞較原發(fā)癌有更加明顯侵襲性和耐藥性，對(duì)人體免疫功能有更大的抗拒性。在胃腸道惡性腫瘤的腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移癌或肝轉(zhuǎn)移癌，目前手術(shù)治療比較困難，很大比例的患者已經(jīng)無(wú)法行手術(shù)根治性切除，化療、放療等綜合治療臨床療效不明顯。光動(dòng)力治療能夠協(xié)同其他抗癌治療方式，發(fā)揮肯定的療效。在早期的研究中，Douglas et al［30］就報(bào)道 PDT 對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移癌有明顯效果。Hahn等對(duì)腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤臨床試驗(yàn)，他們分別對(duì)37例胃腸道癌患者進(jìn)行了觀察，其結(jié)果對(duì)腹腔內(nèi)腫瘤進(jìn)行光動(dòng)力治療是可行的［1，31］。Van Duijnhoven等在對(duì)24例結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的31例無(wú)法手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移癌灶進(jìn)行光動(dòng)力治療后發(fā)現(xiàn)，所有患者的轉(zhuǎn)移癌組織均發(fā)生壞死，且副作用較少［32］。研究者認(rèn)為對(duì)手術(shù)無(wú)法切除的肝轉(zhuǎn)移病灶，采用間質(zhì)性mTHPBC光動(dòng)力治療，是一種安全有效的方法［33］。

5 PDT相關(guān)的問(wèn)題

光毒性是PDT在治療腹部惡性腫瘤中最主要的副作用，隨著對(duì)光敏劑不斷的研究和發(fā)展，新一代的光敏劑具備腫瘤選擇性攝入高，正常組織迅速排泄的特性，其光毒性低微，因而具備更好的適應(yīng)性。目前，許多研究機(jī)構(gòu)對(duì)納米光敏劑的進(jìn)行大量的研究，也取得很多成果，納米光敏劑具有傳統(tǒng)光敏劑不具有的許多優(yōu)點(diǎn)，是光動(dòng)力學(xué)療法中未來(lái)發(fā)展的主流方向。研究者利用納米載體具有靶向性、緩釋、控釋等特殊功能，將光敏劑與納米載體相結(jié)合，形成納米載體裝載光敏劑的復(fù)合納米結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)病變部位進(jìn)行靶向給藥、提高載藥量、提高藥物治療效果、降低藥物對(duì)正常組織的毒副作用［34］。對(duì)于表淺的惡性腫瘤，比如皮膚、眼、頭頸部的病變，PDT可以方便、高效、安全、反復(fù)多次的操作，但由于可見(jiàn)光的穿透效果微弱，限制了對(duì)于位置較深腫瘤組織、及其腫瘤組織的內(nèi)部的治療，目前可以借助內(nèi)鏡或在醫(yī)療影像設(shè)備的引導(dǎo)下穿刺實(shí)施PDT，并且在相關(guān)技術(shù)的提高下，PDT在腹部腫瘤的治療中將得到更加廣泛的應(yīng)用。Starkey et al［35］報(bào)導(dǎo)了在異種移植腫瘤中，有2 cm的有效治療深度，雙光子光動(dòng)力治療與單光子取得的活化作用比是相當(dāng)大的進(jìn)步。

6 總結(jié)

在腹部惡性腫瘤的治療手段中，區(qū)別于傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療，單獨(dú)光動(dòng)力療法或協(xié)同輔助治療，將會(huì)增加腫瘤的清除率、降低腫瘤的復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)患者的生存期，并改善生存質(zhì)量，具備獨(dú)特而又顯著的療效，PDT很可能作為一種全新的治療技術(shù)而廣泛應(yīng)用或成為治療腫瘤的主要手段。

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