MDS發(fā)病分子機(jī)制、預(yù)后和表觀遺傳學(xué)治療進(jìn)展
——第12屆骨髓增生異常綜合征（MDS）國(guó)際研討會(huì)采擷

肖志堅(jiān)

MDS發(fā)病分子機(jī)制、預(yù)后和表觀遺傳學(xué)治療進(jìn)展
——第12屆骨髓增生異常綜合征（MDS）國(guó)際研討會(huì)采擷

肖志堅(jiān)

1 MDS基因突變

MDS是一組克隆性造血干細(xì)胞疾病，其特征是血細(xì)胞減少，髓系細(xì)胞一系或多系發(fā)育異常（dysplasia），無(wú)效造血（ineffective haematopoiesis）及演變?yōu)榧毙运柘蛋籽。ˋML）的風(fēng)險(xiǎn)增高。MDS主要病理生理本質(zhì)是：（1）起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾??；（2）粒系、紅系和巨核細(xì)胞系一系或多系發(fā)育異常；（3）無(wú)效造血。臨床表現(xiàn)主要是外周血一系或多系血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少及由此導(dǎo)致的癥狀和體征，疾病結(jié)局是骨髓衰竭或演變?yōu)锳ML。MDS的發(fā)生和演變是一個(gè)多步驟累及多基因的病理過(guò)程。

通過(guò)單核苷酸多態(tài)性（SNP）微陣列技術(shù)和全基因組或外顯子組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了大約25～30種參與MDS發(fā)生的基因突變。在繼之前發(fā)現(xiàn)的癌基因、抑癌基因及轉(zhuǎn)錄因子編碼基因突變的基礎(chǔ)上，新近發(fā)現(xiàn)2大類基因突變，分別涉及表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)子編碼基因和剪切體復(fù)合物蛋白編碼基因（表1）。對(duì)于不同的患者，這些基因突變可以不同的組合同時(shí)存在。表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)子編碼基因在MDS和AML之間存在明顯的重疊，而RNA剪切體復(fù)合物蛋白編碼基因突變?cè)贛DS更常見(jiàn)。

TET2基因突變廣泛存在于血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，如MDS（25%）、AML（10%）、骨髓增殖性腫瘤（MPN，10%～30%）及慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML，50%）等。TET2基因編碼蛋白可誘導(dǎo)去甲基化反應(yīng)，該過(guò)程還需亞鐵離子（Fe2+）和α-酮戊二酸（α-KG）參與，后者為異檸檬酸脫氫酶（IDH）催化異檸檬酸氧化脫羧的產(chǎn)物，存在IDH1或2基因突變則可抑制TET2蛋白的功能，因此，TET2基因突變和IDH1或2基因突變往往相互排斥。研究證實(shí)，TET2基因突變可能與去甲基化藥物治療有效相關(guān)。此外，一項(xiàng)大型隊(duì)列研究已證實(shí)，EZH2基因突變與MDS患者預(yù)后差相關(guān)。在發(fā)現(xiàn)的SF3B1、SRSF2、U2AF1及ZRSR2等剪切體復(fù)合物蛋白編碼基因中，僅SF3B1基因突變與環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞增多性貧血密切相關(guān)，是該亞型的主要致病基因，且伴該基因突變的患者預(yù)后較好。

表1 MDS基因突變的頻率及功能

2 修訂的國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS-R）

1997年提出MDS國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS），2005年基于世界衛(wèi)生組織（WHO）分型標(biāo)準(zhǔn)（2001）提出了WHO預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（WPSS）。近年，對(duì)這2個(gè)系統(tǒng)中細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分組進(jìn)行了修訂：（1）非常好：11號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失[del（11q）]，-Y；（2）好：正常，der（1；7），del（5q），del[12短臂（p）]，del（20q），伴del（5q）的2種異常；（3）中等：7q-，+8，i（17q），+19，任何其他單獨(dú)異?；?個(gè)獨(dú)立的克??；（4）差：-7，inv（3）/t（3q）/del（3q），包含-7/7q-的2種異常，3種異常；（5）非常差：3種以上異常。2011年WPSS進(jìn)行了修訂，將是否紅細(xì)胞輸血依賴改為是否有嚴(yán)重貧血（男性＜90g/L，女性＜80g/L）。2012年提出了IPSS-R：原始細(xì)胞按≤2%、＞2%～＜5%、5%～10%和＞10%～30%進(jìn)行劃分；染色體核型預(yù)后分組采用前述5組分法；細(xì)化了血細(xì)胞減少的分組；將年齡、一般狀況、血清鐵蛋白、乳酸脫氫酶、和β2微球蛋白等臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)作為暫定預(yù)后因素。IPSS-R預(yù)后危度分組分為極低危、低危、中危、高危和極高危5組，其中位生存期分別為6.8、4.3、2.3、1.5及0.9年，發(fā)生AML轉(zhuǎn)化的中位時(shí)間分別為未達(dá)到、未達(dá)到、15.7、4.8及2.6年。

3 表觀遺傳學(xué)治療

主要包括DNA甲基化和組蛋白去乙?；?，前者通過(guò)甲基化修飾，可抑制基因表達(dá)，后者通過(guò)組蛋白去乙酰化改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)影響DNA轉(zhuǎn)錄活性，由于DNA和（或）組蛋白的表觀遺傳學(xué)改變導(dǎo)致與細(xì)胞分化和抑制腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的基因“沉默”，這些表觀遺傳學(xué)改變具有可逆性，即在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（如地西他濱）和去乙?；敢种苿┑淖饔孟驴砂l(fā)生逆轉(zhuǎn)，表觀遺傳學(xué)治療的研究也日益受到高度重視。

表觀遺傳學(xué)異常是MDS發(fā)生和演變的主要分子機(jī)制之一。2010年一項(xiàng)研究表明，DNA甲基化可預(yù)測(cè)MDS患者的生存和治療反應(yīng)，該研究以CpG島甲基化表型（CIMP）確定具有甲基化表型的MDS患者，結(jié)果表明，CIMP的出現(xiàn)與MDS患者預(yù)后差及白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，基線甲基化水平與地西他濱治療反應(yīng)無(wú)顯著相關(guān)，甲基化水平下降的持續(xù)時(shí)間與更好的臨床療效相關(guān)。此外，研究亦表明，在中高危患者，地西他濱可顯著延長(zhǎng)MDS患者的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期。近期發(fā)表于《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology）的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)價(jià)了在低危和中危-1的MDS患者中給于小劑量地西他濱皮下注射治療的有效性。該項(xiàng)研究納入65例患者，分為2組，分別給于方案A（地西他濱20mg/m2，第1、2、3天皮下注射，每28天1療程）和方案B（地西他濱20mg/m2，第1、8、15、22天皮下注射，每28天1療程）治療。中位隨訪14.6個(gè)月。結(jié)果顯示，方案A組中67%的患者、方案B組中59%的患者擺脫紅細(xì)胞和血小板輸注依賴，約70%的患者生存期可達(dá)500天。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2013年8月1日第39卷30期總第1365期B4-B5版）

300041 天津，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院MDS診療中心