血漿β-內(nèi)啡肽水平和阿片類藥物治療癌痛的臨床觀察

方美玉 龔黎燕 姜初明 顧丹琳

●臨床研究

血漿β-內(nèi)啡肽水平和阿片類藥物治療癌痛的臨床觀察

方美玉 龔黎燕 姜初明 顧丹琳

目的 觀察癌痛患者接受阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療前后體內(nèi)β-內(nèi)啡肽（BE）的血漿濃度變化，探討鎮(zhèn)痛治療療效與血漿BE濃度的關(guān)系。 方法 選取應(yīng)用阿片類緩釋制劑治療的癌痛患者42例，在治療前接受數(shù)字分級疼痛評分（NRS），并利用放免法檢測治療前BE血漿濃度。1周后疼痛控制后復(fù)查NRS和BE血漿濃度。 結(jié)果 患者治療前后BE血漿濃度有統(tǒng)計學(xué)差異[（17．92± 3．43）pg/ml vs（27．73±5．10）pg/ml，P＜0．05]，治療前后NRS評分也有統(tǒng)計學(xué)差異[（6．93±1．73）分vs（2．24±0．88）分，P＜0．05]。相關(guān)性分析提示治療前后患者的NRS評分和BE濃度均呈負相關(guān)（均P＜0．05）。 結(jié)論 癌痛患者使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛的療效和體內(nèi)BE濃度有關(guān)，定期監(jiān)測患者血漿BE濃度有助于評估鎮(zhèn)痛治療療效。

血漿β-內(nèi)啡肽 鎮(zhèn)痛治療 惡性腫瘤

早在20年前就有研究報道，大約有50%的癌癥患者在病程的不同時期會出現(xiàn)疼痛，而大約70%的晚期癌癥患者會出現(xiàn)疼痛[1]；一般認為超過95%的癌痛能被有效緩解[2]。此后的多個研究結(jié)果均表明癌痛是癌癥患者常見的癥狀之一，超過30%的癌癥患者在被確診時就已經(jīng)存在疼痛，而當(dāng)疾病進展時有65%～85%的癌癥患者會出現(xiàn)中重度的疼痛[3-6]。癌痛是影響癌癥患者生活質(zhì)量的重要因素，因此有效控制癌痛對晚期腫瘤患者尤為重要。近來研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)的某些細胞因子能直接影響癌痛的程度和鎮(zhèn)痛治療療效，其中以內(nèi)源性嗎啡肽類物質(zhì)的研究最多。本研究試圖研究血漿β-內(nèi)啡肽（βendorphins,BE）濃度與癌痛患者鎮(zhèn)痛效果之間的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2012-01—07我科收治的42例初治癌痛患者的資料，其中男28例，女14例，年齡19～75歲，中位年齡59歲；平均體重65kg。所有患者均經(jīng)病理確診為惡性腫瘤，其中肺癌15例、胃癌6例、肝癌3例、胰腺癌2例、結(jié)直腸癌7例、乳腺癌5例、食管癌2例、鼻咽癌和惡性胸膜間皮瘤各1例，分期均為IV期。導(dǎo)致疼痛的原因有骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腹腔轉(zhuǎn)移和腸梗阻等。所有患者入院前均未使用過阿片類藥物，入院時均有中度以上疼痛。入院時所有患者進行數(shù)字分級疼痛評分（numerical rating scale,NRS），0分無疼痛；1～3分輕度疼痛，雖有疼痛能正常生活，睡眠不受干擾；4～6分中度疼痛，疼痛明顯不能忍受，正常生活及睡眠受干擾，要求服用止痛劑；7～10分重度疼痛，強烈持續(xù)的劇烈疼痛，可伴有強迫體位及自主神經(jīng)功能紊亂的表現(xiàn)，睡眠嚴重受干擾，須服用止痛劑[7]。本組患者NRS 4～10分，中位6分。1.2 治療方法 所有患者入院前均未使用過阿片類藥物治療，故均為阿片類藥物非耐受。入院后接受嗎啡滴定，采用按需滴定法，即患者達中重度疼痛時予以即釋嗎啡（片劑或針劑）治療癌痛，24h后根據(jù)滴定期間所用嗎啡總量換算成緩釋制劑，分別為硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片每12h口服，或者芬太尼透皮貼劑每72h更換一次。根據(jù)2010版NCCN成人癌痛治療規(guī)范進行劑量換算、調(diào)整和處理爆發(fā)痛，疼痛控制后每周復(fù)測NRS。

1.3 療效判定 治療1周后，將每例患者治療前后NRS進行比較。疼痛緩解度分級如下：0度：疼痛未緩解；1度：輕度緩解（緩解約1/4）；2度：中度緩解（疼痛緩解約1/2）；3度：明顯緩解（疼痛減輕3/4以上）；4度：完全緩解（疼痛消失）。疼痛緩解率（%）=（中度緩解例數(shù)+明顯緩解例數(shù)+完全緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 血漿BE測定 治療前和治療1周后分別檢測血漿BE濃度。均選擇上午9：00檢測以避免生理性的晝夜變化，采血后4℃離心10min分離血漿，利用放免法測定BE濃度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，治療前后比較采用t檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson法。

2 結(jié)果

患者的基本資料、治療前后血漿BE濃度和NRS值變化情況見表1。

表1 患者治療前后NRS評分和血漿β-內(nèi)啡肽濃度變化

由表1可見，采用不同阿片類緩釋制劑的患者治療前NRS和BE濃度比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。治療后患者NRS均明顯下降，顯示疼痛緩解明顯（均P＜0.05），而BE濃度在治療后均明顯升高，也均有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05）。3種阿片類藥物緩釋制劑對癌痛的控制均有顯著的療效，治療后BE濃度均有明顯上升，不同藥物間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。相關(guān)性分析提示，患者的NRS和BE濃度呈負相關(guān)，即NRS越高，患者BE濃度越低（r=0.87，P＜0.05）。

3 討論

內(nèi)啡肽是人體內(nèi)產(chǎn)生的一類具有類似嗎啡作用的肽類物質(zhì)，這種內(nèi)源性物質(zhì)和人體的各種急/慢性疼痛有關(guān)。目前已證實，內(nèi)啡肽是重要的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛劑。這些肽類除具有鎮(zhèn)痛功能外，尚具有調(diào)節(jié)免疫和參與應(yīng)激反應(yīng)等生理功能。內(nèi)啡肽有α、β、γ、δ4種類型，其中BE大量存在于垂體中，作為一種天然的鎮(zhèn)痛劑[8]，其活性是嗎啡的5～10倍。Bruehl等[9-11]研究發(fā)現(xiàn)和健康無痛者比較，長期慢性疼痛的患者靜息狀態(tài)時血漿和腦脊液內(nèi)啡肽（包括BE）通常處于較低水平，因此認為疼痛患者可能會出現(xiàn)內(nèi)啡肽功能受損的狀態(tài)。本研究也發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛治療前的癌痛患者血漿BE濃度明顯偏低，和上述研究結(jié)果一致。張金山等[12]研究慢性脊神經(jīng)痛患者時發(fā)現(xiàn)其血漿β-內(nèi)啡肽顯著低于對照組，認為血漿BE可能是通過減輕神經(jīng)損傷局部的炎癥反應(yīng)來發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。趙云富[13]在研究三叉神經(jīng)痛患者時也發(fā)現(xiàn)患者血漿BE基礎(chǔ)濃度低于正常人。因此臨床工作中可以通過檢測患者血漿BE濃度來判斷患者主訴疼痛的真實性和程度，也可以用于預(yù)測和治療患者的爆發(fā)痛。

Bruehl等[14-15]在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)疼痛控制的患者體內(nèi)內(nèi)啡肽濃度上升。李晶晶等[16]在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的研究中也發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)痛的改善和血漿BE濃度的上升有關(guān)。本研究結(jié)果顯示治療1周后患者血漿BE濃度明顯上升，而NRS明顯下降，NRS值與BE濃度呈負相關(guān)。內(nèi)源性BE濃度下降是產(chǎn)生疼痛的原因之一，阿片類藥物治療后患者血漿BE濃度上升，原有的低濃度狀態(tài)得到糾正，疼痛也相應(yīng)緩解。疼痛控制良好的患者往往血漿BE濃度較高，如果治療后患者血漿BE濃度始終處于較低水平，則患者癌痛可能呈難治狀態(tài)，因此內(nèi)源性BE在治療癌痛中起著重要的作用。雖然應(yīng)用WHO三階梯原則治療癌痛，大約90%的癌痛都能被有效地控制[17]；但目前30%左右需要鎮(zhèn)痛的患者沒有接受任何藥物治療，約42%～75%的患者治療不足[18]。本研究提示可以通過監(jiān)測血漿BE濃度來預(yù)測鎮(zhèn)痛治療療效或者干預(yù)鎮(zhèn)痛治療，同時也為進一步研究癌痛機制和更加有效治療癌痛提供新思路。

[1]Jacox A,Carr D B,Payne R．Treating cancer pain．New clinical-practice guidelines for the management of pain in patients with cancer[J]．N Engl J Med,1994,330(9):651-655．

[2]孫燕,顧慰萍．癌癥三階梯鎮(zhèn)痛指導(dǎo)原則[M]．2版．北京:北京醫(yī)科大學(xué)出版社,2002:100-101．

[3]Burton A W．Pain medicine:palliative care section:a call for more research[J]．Pain Med,2006,7(4):317-318．

[4]Davis M P,Walsh D．Epidemiology of cancer pain and factors influencing poor pain control[J]．Am J Hosp Palliat Care,2004,21 (2):137-142．

[5]Goudas L C．The epidemiology of cancer pain[J]．Cancer Invest, 2005,23(2):182-190．

[6]Kolokythas A,Connelly S T,Schmidt B L．Validation of the University of California San Francisco oral cancer pain questionnaire [J]．J Pain,2007,8(12):950-953．

[7]Maria Alexandra Ferreira-Valente,José Luís Pais-Ribeiro, Mark P J,et al．Validity of four pain intensity rating scales[J]．Pain, 2011,152(10):2399-2404．

[8]Bruehl S,Burns J W,Chung O Y,et al．What do plasma beta-endorphin levels reveal about endogenous opioid analgesic function[J]?Eur J Pain,2012,16(3):370-380．

[9]Bruehl S,Burns J W,Chung O Y,et al．Anger and pain sensitivity in chronic low back pain patients and pain-free controls:the role of endogenous opioids[J]．Pain,2002,99(1-2):223-233．

[10]Bruehl S,Chung O Y．Parental history of chronic pain may be associated with impairments in endogenous opioid analgesic systems[J]．Pain,2006,124(3):287-294．

[11]Bruehl S,Chung O Y,Burns J W,et al．Trait anger expressiveness and pain-induced beta-endorphin release:support for the opioid dysfunction hypothesis[J]．Pain,2007,130(3):208-215．

[12]張金山,馮金花,安建雄,等．急腹癥與慢性脊神經(jīng)痛患者血漿β－內(nèi)啡肽含量研究[J]．中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,1998,4(1):19．

[13]趙云富,姜曉鐘,胡世輝,等．三叉神經(jīng)痛患者血漿-內(nèi)啡肽含量的觀察[J]．上?？谇会t(yī)學(xué),2001,10(1):46．

[14]Bruehl S,Chung O Y,Chont M．Chronic pain-related changes in endogenous opioid analgesia:a case report[J]．Pain,2010, 148(1):167-171．

[15]Bruehl S,Chung O Y,Ward P,et al．Endogenous opioids and chronic pain intensity:interactions with level of disability[J]．Clin J Pain,2004,20(5):283-292．

[16]李晶晶,方剛,林辰,等．壯醫(yī)藥線點灸對帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者血漿β-內(nèi)啡肽的影響[J]．時珍國醫(yī)國藥,2012,23(7):1807-1808．

[17]Azevedo Sao Leao Ferreira K,Kimura M,Jacobsen Teixeira M．The WHO analgesic ladder for cancer pain control,twenty years of use．How much pain relief does one get from using it [J]?Support Care Cancer,2006,14(11):1086-1093．

Plasma β-endorphin levels before and after cancer pain relief by opioid analgesics

Plasma β-endorphins Pain reliefMalignancies

2012-09-21）

（本文編輯：胥昀）

310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科衛(wèi)生部癌痛治療示范病房

【 Abstract】Objective To investigate the association of plasma β-endorphin（BE）levels with cancer pain relief in patients receiving different opioid analgesic modalities． Methods The prospective interventional study was conducted in 42 opioid-naieve patients with cancer pain due to lung,liver and gastric malignancies．After initiate opioid titration,pain relief was provided with the following modalities:oral continuous release morphine,oxycodon or transdermal fentanyl．Blood samples were taken before treatment and one week later with stable pain relief obtained by various treatment modalities．Plasma BE levels were measured by competitive radioimmunoassay using 125I β-endorphin．Pain levels were determined using a Numerical Rating Scale．Results Average pain scores decreased from 6．93±1．73(SD)before treatment to 2．24±0．88(SD)after treatment(P＜0．0001)．Satisfactory pain relief was obtained with each of the three treatment modalities and was associated with a significant increase in plasma BE levels．The mean plasma BE level for all groups was 17．92±3．43 pg/ml before treatment,and that was increased to 27．73±5．10 pg/ml after pain relief by three analgesic modalities (P＜0．05)．Conclusion Plasma BE levels increased with improved pain control in patients with malignancies,which suggests that plasma BE levels may serve as an objective measure of cancer pain severity．