Semaphorin 7A的結(jié)構(gòu)、功能及其在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用

張敏龍，王莉，陳向軍，金發(fā)光

Semaphorins由一系列進(jìn)化上結(jié)構(gòu)保守的糖蛋白組成，其特征性結(jié)構(gòu)是由大約500個(gè)氨基酸構(gòu)成的sema結(jié)構(gòu)域[1-3]。sema結(jié)構(gòu)域高度保守，表明該結(jié)構(gòu)域是Semaphorins蛋白的關(guān)鍵信號元件。研究證實(shí)，僅包含sema結(jié)構(gòu)域的截短的Semaphorins依然具有較為持久的生物學(xué)活性[1]。最初在禽類等脊椎動物中發(fā)現(xiàn)的Semaphorin蛋白—collapsin-1能夠誘導(dǎo)生長錐塌陷[4]，其哺乳動物的同源體—sema Ⅲ也被證實(shí)能夠促進(jìn)某些感覺神經(jīng)軸突亞型的生長[5]。其他幾種Semaphorin蛋白對于軸突生長、成束以及突觸的形成有促進(jìn)作用[1]。另外一些Semaphorin家族蛋白表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)以外的功能，包括骨骼和心臟的形成、免疫功能調(diào)節(jié)、腫瘤抑制以及細(xì)胞耐藥性的誘導(dǎo)等[6-10]。

Semaphorin家族蛋白根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的不同分為8種亞型，其中Semaphorin 1、2表達(dá)于無脊椎動物，Semaphorin 8表達(dá)于病毒，另外5種蛋白表達(dá)于脊椎動物。表達(dá)于脊椎動物中的5種蛋白中，Semaphorin 4-6是跨膜蛋白，Semaphorin3是分泌性蛋白，Semaphorin 7與Semaphorin 3相似，但其通過磷脂酰肌醇(phosphatidyl inositol，PI)錨鏈在細(xì)胞膜上[11]。plexins 和neurophilins這兩個(gè)蛋白家族被認(rèn)為是Semaphorin的主要受體。在這些Semaphorin蛋白中，作為一種糖基化磷脂酰肌醇(GPI)膜相關(guān)錨鏈蛋白，semaphorin 7A(SEMA 7A)依靠sema結(jié)構(gòu)域中的整合素結(jié)合序列(精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸，RGD)發(fā)揮重要作用。

1 SEMA 7A的結(jié)構(gòu)及其受體

SEMA 7A(CDw108)又被稱為John-Milton-Hagen(JMH)抗原，是一種分子量為80kD的GPI膜相關(guān)錨鏈糖蛋白。該蛋白是在研究脊椎動物與病毒Semaphorin同源體時(shí)被發(fā)現(xiàn)的。Yamada等[12]在研究SEMA 7A分子時(shí)證實(shí)其cDNA包含該基因的全部編碼序列，1998對堿基的cDNA開放閱讀框編碼666個(gè)氨基酸，其中包括由46個(gè)氨基酸組成的信號肽和19個(gè)氨基酸組成的GPI錨鏈基序(motif)。該蛋白非糖基化部分的分子量為68kD。RGD序列和5個(gè)潛在的N端糖基化位點(diǎn)都位于與細(xì)胞膜錨鏈的部位。SEMA 7A高表達(dá)于淋巴器官、成牙本質(zhì)細(xì)胞、骨細(xì)胞、小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)、人類的上皮角蛋白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞[13]。

SEMA 7A能夠與兩類不同的受體——整合素β1(β1-integrins)和Plexin C1結(jié)合。整合素是一種能夠連接細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞骨架的跨膜異二聚體蛋白，在細(xì)胞的黏附及遷移中有重要作用。整合素的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與黏著斑蛋白、踝蛋白以及樁蛋白相耦聯(lián)形成黏著斑復(fù)合體。除此之外，整合素還與黏著斑激酶相耦聯(lián)，黏著斑激酶能夠通過磷酸化激活整合素。SEMA 7A與整合素β1相互作用可以誘導(dǎo)軸突延伸、細(xì)胞因子生成、神經(jīng)元和單核細(xì)胞以及骨細(xì)胞的遷徙。Plexins是一種能夠連接分泌型或膜結(jié)合型Semaphorins的跨膜受體家族。該受體是在研究其同源體——輻散因子受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域時(shí)發(fā)現(xiàn)的，其細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的組成高度保守。Plexin信號通路的一些功能是通過與G蛋白耦聯(lián)實(shí)現(xiàn)的。Plexin還可抑制整合素及人肌動蛋白素的活化。研究證明，Plexin C1僅在某些細(xì)胞中作為SEMA 7A的受體，說明Plexin C1還有其他的配體。雖然在鼠類的樹突細(xì)胞中，Plexin C1信號能夠使人肌動蛋白素失活并抑制整合素，導(dǎo)致細(xì)胞黏附和遷移能力下降[13]，但目前對于Plexin C1下游信號通路仍知之甚少。

2 SEMA 7A的功能

SEMA 7A最主要的功能是誘導(dǎo)神經(jīng)軸突生長以及調(diào)控炎癥免疫反應(yīng)。此外，在腫瘤抑制、組織重塑等方面也有著重要作用[13-15]。

2.1 促進(jìn)軸突生長及嗅覺通路的形成 Ohsawa等[16]研究發(fā)現(xiàn)，SEMA 7A在嗅束形成過程中發(fā)揮著重要作用。Apaf-1/caspase-9信號通路是嗅束形成的非凋亡過程中的關(guān)鍵通路。在Apaf-1?/?和caspase-9?/?的小鼠中，盡管嗅覺神經(jīng)元數(shù)量沒有減少，但其成熟過程遭到了破壞，在嗅束軸突投射到嗅球的特定區(qū)域中，Apaf-1/caspase-9信號通路的喪失引起SEMA 7A的剪切，使結(jié)構(gòu)域破壞，從而導(dǎo)致其失去原有功能。

SEMA 7A在性腺發(fā)育過程中也發(fā)揮重要作用。Messina等[17]通過對小鼠模型進(jìn)行研究證實(shí)，SEMA 7A對于促性腺激素釋放激素-1(gonadotropin releasing hormone-1，GnRH-1)分泌性神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要。SEMA 7A表達(dá)缺失會改變GnRH-1神經(jīng)元的遷移，并導(dǎo)致成年鼠腦中這類神經(jīng)元數(shù)量明顯減少及性腺體積和生育能力的降低。在GnRH-1神經(jīng)元遷移的不同階段，細(xì)胞表面會分別表達(dá)SEMA 7A蛋白的受體整合素β1和Plexin C1。對Plexin C1(?/?)小鼠的分析表明，Plexin C1受體并沒有對GnRH-1神經(jīng)元的遷移過程產(chǎn)生任何影響，但整合素β1受體的抑制卻破壞了SEMA 7A蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)元遷移[17]。該結(jié)果表明，SEMA 7A對于GnRH-1神經(jīng)元的誘導(dǎo)遷移是通過整合素β1受體發(fā)揮作用的。

SEMA 7A在牙髓復(fù)合體的神經(jīng)支配形成、角膜神經(jīng)再生以及脊髓損傷中也有重要作用。Maurin等[18]在研究人類牙齒的神經(jīng)支配時(shí)，將三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞與COS細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)COS細(xì)胞過表達(dá)SEMA 7A蛋白能夠促進(jìn)三叉神經(jīng)纖維的生長，并且牙髓神經(jīng)纖維表達(dá)SEMA 7A的受體整合素β1。Namavari等[19]在研究角膜神經(jīng)再生和炎癥反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，SEMA 7A在角膜中的表達(dá)是組成性的，能夠促進(jìn)神經(jīng)再生。另外，Kopp等[20]證實(shí)SEMA 7A在脊髓損傷后的瘢痕形成和成熟過程中有重要作用。

2.2 SEMA 7A對免疫炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用 在免疫系統(tǒng)中，SEMA 7A通過與整合素α1和β1相互作用，刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生前炎癥因子。另外，牛痘病毒semaphorin A39R——一種與脊椎動物SEMA 7A結(jié)構(gòu)相似的蛋白，通過與Plexin C1相互作用導(dǎo)致人類單核細(xì)胞的聚集和活化，促進(jìn)IL-6和TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生[21]。Suzuki等[22]在研究SEMA 7A缺陷(SEMA 7A?/?)小鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，表達(dá)于活化的T細(xì)胞中的SEMA 7A通過與整合素α1和β1相互作用刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，同時(shí)，SEMA 7A對于炎癥免疫反應(yīng)的效應(yīng)階段也有重要作用。在接觸性超敏反應(yīng)和自身免疫性腦脊髓炎中，SEMA 7A缺陷小鼠細(xì)胞免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是不健全的。盡管在SEMA 7A缺陷小鼠中抗原特異性和產(chǎn)生細(xì)胞因子的效應(yīng)T細(xì)胞能夠發(fā)育并遷移到抗原集中部位，但SEMA 7A缺陷小鼠的T細(xì)胞甚至在直接注射到抗原集中部位時(shí)都不能誘導(dǎo)接觸性超敏反應(yīng)。因此，SEMA 7A是T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中重要的效應(yīng)分子。Gras等[23]研究發(fā)現(xiàn)，SEMA 7A的變異體SEMA 7A_R461C能夠明顯引起抗原非依賴性T細(xì)胞的激活，且當(dāng)存在抗原時(shí)其對T細(xì)胞的激活有共刺激效應(yīng)。在SEMA 7A_R461C的刺激下，CD4+T細(xì)胞大量增殖并通過粒酶B(granzyme B)的表達(dá)上調(diào)表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒性，這種效應(yīng)在缺乏抗原的情況下也很顯著?？贵w抑制實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SEMA 7A_R461C誘導(dǎo)T細(xì)胞活化是整合素β1依賴性的。

SEMA 7A參與了腸道黏膜免疫系統(tǒng)的維持。Kang等[24]在研究腸道黏膜免疫穩(wěn)態(tài)時(shí)發(fā)現(xiàn)，腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的SEMA 7A可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，從而調(diào)節(jié)腸道炎癥反應(yīng)。重組的SEMA 7A蛋白會減輕腸道炎癥的嚴(yán)重程度，而這種效果可被IL-10的抗體阻斷。

此外，SEMA 7A在皮膚炎癥、病毒感染以及多種自身免疫性疾病中也扮演著重要角色。Kamata等[25]在研究皮膚炎癥中角質(zhì)上皮細(xì)胞與單核細(xì)胞相互作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，SEMA 7A與整合素β1相互作用并激活單核細(xì)胞，引起單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-8等炎癥因子，加重皮膚炎癥。Sultana等[26]在研究西尼羅病毒(WNV)時(shí)發(fā)現(xiàn)，WNV感染會導(dǎo)致血液及組織中SEMA 7A表達(dá)增加，而在SEMA 7A缺陷或腹腔注射SEMA 7A抗體的鼠中，WNV感染的致死率明顯降低，SEMA 7A缺陷鼠感染W(wǎng)NV后的炎癥反應(yīng)也明顯減輕。Eixarch等[27]研究證實(shí)SEMA 7A可促進(jìn)多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病的進(jìn)展。

3 SEMA 7A與呼吸系統(tǒng)疾病

3.1 SEMA 7A在缺氧性肺損傷中的作用 免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間存在雙向聯(lián)系，這種雙向聯(lián)系包括細(xì)胞因子誘導(dǎo)的神經(jīng)反應(yīng)以及神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)軸突誘導(dǎo)的蛋白對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。其中，某些神經(jīng)誘導(dǎo)因子不僅提供使神經(jīng)細(xì)胞停止生長的信號，還可提供使白細(xì)胞停止遷移的信號。

作為神經(jīng)誘導(dǎo)因子的SEMA 7A能夠促進(jìn)多形核中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear leucocytes，PMNs)穿過內(nèi)皮細(xì)胞層。Morote-Garcia等[28]在研究缺氧性肺損傷的過程中發(fā)現(xiàn)，SEMA 7A可誘導(dǎo)細(xì)胞外免疫細(xì)胞的遷移并促進(jìn)前炎癥反應(yīng)。該研究表明，在缺氧環(huán)境中人毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMEC-1)SEMA 7A的表達(dá)隨時(shí)間延長而增高。進(jìn)一步研究SEMA 7A與中性粒細(xì)胞跨膜遷移的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，SEMA 7A可促進(jìn)PMNs通過血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，且這種效應(yīng)的產(chǎn)生依賴于Plexin C1受體。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)表明缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)具有與SEMA 7A相互作用的結(jié)構(gòu)，而且即使在常氧環(huán)境下，過表達(dá)的HIF-1α也會誘導(dǎo)SEMA 7A的產(chǎn)生。在相關(guān)的動物實(shí)驗(yàn)中，缺氧環(huán)境同樣會誘導(dǎo)肺組織中SEMA 7A的表達(dá)，而在缺氧環(huán)境下SEMA 7A缺陷小鼠(SEMA 7A?/?)肺組織中髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性和中性粒細(xì)胞的數(shù)量都顯著下降，同時(shí)，伊文思藍(lán)法證實(shí)在缺氧環(huán)境下SEMA 7A?/?小鼠肺部血管通透性低于對照組。因此，SEMA 7A不僅能夠通過激活炎癥部位的單核和巨噬細(xì)胞引起炎癥反應(yīng)，還可以誘導(dǎo)PMNs在炎癥部位累積，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)并增加血管通透性。

3.2 SEMA 7A在肺纖維化中的作用 SEMA 7A在TGF-β1誘導(dǎo)的肺纖維化和自身免疫性疾病如硬皮病導(dǎo)致的肺纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

Reilkoff等[29]在研究肺纖維化過程中SEMA 7A與淋巴細(xì)胞的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)的患者肺組織CD4+細(xì)胞和血循環(huán)中CD4+或CD19+細(xì)胞中SEMA 7A表達(dá)增加。在進(jìn)行性肺纖維化患者中，CD4+細(xì)胞和CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中SEMA 7A表達(dá)上調(diào)，但在CD19+細(xì)胞中卻未見此變化。動物實(shí)驗(yàn)表明，SEMA 7A在TGF-β1轉(zhuǎn)基因小鼠肺組織和脾臟CD4+T細(xì)胞中表達(dá)增加，但CD19+T細(xì)胞中未見此變化。表達(dá)SEMA 7A的骨髓來源的細(xì)胞能夠誘導(dǎo)肺纖維化，并能改變T細(xì)胞生成的炎癥因子如IFN-γ、IL-4、IL-17A和IL-10的水平，這些效應(yīng)均為CD4依賴而非CD19依賴性的。與SEMA 7A–CD4+CD25+FoxP3+細(xì)胞相比，SEMA 7A+CD4+CD25+FoxP3+細(xì)胞中某些調(diào)節(jié)基因如IL-10的表達(dá)下降，在TGF-β1干預(yù)的小鼠肺臟中，這些改變會引起纖維化和組織重塑。因此，SEMA 7A+CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與肺間質(zhì)纖維化患者病情進(jìn)展有關(guān)，且能夠誘導(dǎo)TGF-β1干預(yù)小鼠的肺纖維化。

Gan等[30]在研究TGF-β1轉(zhuǎn)基因鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，移植帶有SEMA 7A的骨髓細(xì)胞可促進(jìn)肺纖維化的形成，而抑制β1整合素可減少肺纖維化的產(chǎn)生。對硬皮病誘導(dǎo)的肺纖維化患者外周血單核細(xì)胞進(jìn)行分析表明，SEMA 7A的mRNA及其受體表達(dá)增加，且外周血中產(chǎn)生膠原的成纖維細(xì)胞以及CD19+淋巴細(xì)胞增多。用重組的SEMA 7A刺激正常人外周單核細(xì)胞可促進(jìn)纖維細(xì)胞的分化，且這種效應(yīng)可被整合素β1抑制。這些結(jié)果表明，減少SEMA 7A的表達(dá)或者阻斷SEMA 7A與整合素β1的相互作用可減輕TGF-β1誘導(dǎo)的肺纖維化。

4 結(jié) 語

SEMA 7A是一種GPI錨鏈的膜相關(guān)糖蛋白，在多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。由于該蛋白還具有誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移以及在炎癥部位累積、增加血管通透性、促進(jìn)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生、引起纖維化和組織重塑等作用，與呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，從而為一些呼吸系統(tǒng)疾病如急性肺損傷、肺纖維化等的治療提供了新的方向。但SEMA 7A在呼吸系統(tǒng)疾病中的具體作用機(jī)制和信號通路還有待進(jìn)一步探討。

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