當(dāng)前血脂異常的藥物治療的再認(rèn)識

劉衛(wèi)清，陳 宇（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長春 130033）

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）致血栓形成所導(dǎo)致的心腦血管疾病目前居全球死因的首位，但是我國血脂異常知識的知曉率、血脂異常治療的達(dá)標(biāo)率均明顯偏低。文章對當(dāng)前藥物治療優(yōu)缺點(diǎn)略做綜述。

1 血脂異常與動脈粥樣硬化的關(guān)系

血脂是指血漿中的膽固醇、三酰甘油（Triglyceide，TG）和類脂如磷脂等的總稱。與臨床密切相關(guān)的血脂主要是膽固醇和TG，在人體內(nèi)膽固醇主要以游離膽固醇及膽固醇酯形式存在。但膽固醇和TG必須與特殊的蛋白質(zhì)即載脂蛋白（Apolipoprotein，ap）結(jié)合形成脂蛋白，膽固醇與三酰甘油必須與載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白才能被運(yùn)輸至組織進(jìn)行代謝。應(yīng)用超速離心方法，可將血漿脂蛋白分為：乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。此外，還有一種脂蛋白稱為脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]。脂蛋白滯留—應(yīng)答學(xué)說提出的低密度脂蛋白（LDL）和單核—巨噬細(xì)胞在動脈粥樣硬化的發(fā)生過程的二大基本因素，是近年來被得到公認(rèn)的學(xué)說[1]。LDL-C被組織代謝過程中產(chǎn)生的氧自由基氧化形氧化型低密度脂蛋白（oxLDL），引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、多種炎性因子的產(chǎn)生均參與冠狀動脈發(fā)生、發(fā)展。高密度脂蛋白膽固醇從周圍組織（包括動脈粥樣硬化斑塊）轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行再循環(huán)或以膽酸的形式排泄，HDL-C參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)是被證實(shí)與冠狀動脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)，為獨(dú)立于LDL-C外的獨(dú)立因素[2]。而富含三酰甘油脂蛋白（TRL）（包括CM、VLDL及其代謝殘粒）的水平越高，脂質(zhì)交換越活躍，常會導(dǎo)致sLDL增多及HDL-C減少。從而參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中。

2 當(dāng)前血脂異常治療的目標(biāo)及當(dāng)前我國血脂異常治療的現(xiàn)狀

2.1 當(dāng)前血脂異常治療的目標(biāo)：根據(jù)2007年《中國成人血脂異常防治指南》推薦，極高危（己知動脈粥樣硬化性心腦血管病合并糖尿病或ACS）人群的LDL-C治療目標(biāo)＜80 mg/dl；高危人群（冠心病和冠心病等危癥），LDL-C治療目標(biāo)仍＜100 mg/dl[3]。同時2007年公布的《中國成人血脂異常防治指南》強(qiáng)調(diào)，應(yīng)將控制低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平作為首要目標(biāo)，根據(jù)心血管病的綜合危險決定開始干預(yù)的切點(diǎn)和干預(yù)須達(dá)到的目標(biāo)值，高危人群LDL-C目標(biāo)值應(yīng)＜2.59 mmol/L（100 mg/dl），極高危人群LDL-C＜2.07 mmol/L（80 mg/dl）。

2.2 我國血脂異常治療的現(xiàn)狀：根據(jù)上述推薦的LDL-C目標(biāo)值2006年第二次中國臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作研究顯示，總達(dá)標(biāo)率為50%，低危、中危、高危和極高危組達(dá)標(biāo)率分別為91%、77%、49%和38%。危險分層越高者，達(dá)標(biāo)率越低。尤其對于高危和極高危冠心病患者，似乎存在風(fēng)險越高，治療達(dá)標(biāo)率越低的現(xiàn)象[3]。

3 當(dāng)前血脂異常的藥物治療及各自優(yōu)劣

當(dāng)前常用的降脂藥物有他汀類、貝特類、煙酸類、依折麥布等，這些藥物分別從抑制合成、促進(jìn)轉(zhuǎn)化、加速分解、阻止吸收等4個方面發(fā)揮作用。

3.1 他汀類（Statins）

3.1.1 他汀類降脂藥的作用機(jī)制及適應(yīng)證：他汀類藥物為HMGCoA還原酶抑制劑，該類藥物共同作用機(jī)制為其側(cè)鏈與膽固醇合成過程中HMG-CoA還原酶的底物HMG-CoA結(jié)構(gòu)相似，具有競爭性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過程中限速酶的活性，抑制肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇合。除此之外，他汀類降脂藥可上調(diào)肝細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量，加速血漿LDL和含有apoB的脂蛋白顆粒的分解代謝。故他汀類藥物主要適用于高膽固醇血脂及高膽固醇血脂并輕度高三酰甘油血脂患者。

3.1.2 他汀類藥物應(yīng)用中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及注意事項：大多數(shù)人對他汀類藥物的耐受性良好，不良反應(yīng)通常較輕且短暫，包括：①頭痛、失眠、抑郁；②消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。較少數(shù)患者可出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，且呈劑量依賴性。減少他汀類藥物劑量常可使升高的轉(zhuǎn)氨酶回落；但當(dāng)再次增加劑量或選用另一種他汀類藥物后，轉(zhuǎn)氨酶常不一定再次升高；③他汀類藥物可引起肌病，包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。肌痛表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力，不伴肌酸激酶（CK）升高。肌炎有肌肉癥狀，并伴CK升高。橫紋肌溶解是指有肌肉癥狀，伴CK顯著升高超過正常上限的10倍[即lO×ULN（Upper limits of normal，ULN，表示酶學(xué)指標(biāo)的正常上限升高倍數(shù)）]和肌酐升高，這是他汀類藥物最危險的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可以引起死亡。

他汀類藥物由肝臟細(xì)胞色素（CYP450）進(jìn)行代謝，因此，同其他與CYP450藥物代謝系統(tǒng)有關(guān)的藥物（包括環(huán)孢霉素、貝特類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、某些抗真菌藥和煙酸類）同時使用時會發(fā)生不利的藥物相互作用。主要是肌炎的發(fā)生率增加。同時他汀類藥物忌用于孕婦。膽汁郁積和活動性肝病亦被列為使用他汀類藥物的禁忌證。

3.1.3 他汀類藥物的多效性：他汀有獨(dú)立于降脂作用之外的其他作用，人們把這些獨(dú)立于降脂藥物之外的作用稱之為他汀類藥物的多效性（Pleiotropic effects）。其機(jī)制未完全明確。主要包括[4]：①改善血管內(nèi)皮功能；②抗炎、抗氧化；③穩(wěn)定斑塊；④修飾心肌重構(gòu)；⑤抗血小板聚集、改善凝血功能；⑥減少神經(jīng)內(nèi)分泌激活；⑦減少骨質(zhì)吸收及抗腫瘤等。

3.2 貝特類

3.2.1 貝特類降脂藥作用機(jī)制及適應(yīng)證：貝特類（纖維酸衍生物）主要通過激活過氧化物酶增生體活化受體α（PPARα），刺激脂蛋白脂酶（LPL）、apo AⅠ和apo AⅡ基因的表達(dá)，以及抑制apo CⅢ基因的表達(dá)，同時通過增強(qiáng)LPL的脂解活性，促進(jìn)肝臟攝取脂肪酸并轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，提高脂肪酸經(jīng)β-氧化途徑的代謝分解率，并減少乙酰輔酶A羧化酶的合成，使游離脂肪酸的代謝方向從合成三酰甘油轉(zhuǎn)為脂肪酸分解，促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，有利于去除血液循環(huán)中富含TG的脂蛋白，降低血漿TG；該類藥物能顯著降低三酰甘油，中度降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），并能升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。適用于高TG血癥及低水平增高的TC患者。由于臨床中TG輕度增高僅飲食控制即可達(dá)到較好的療效，故多用于重度增高患者。

3.2.2 貝特類藥物應(yīng)用中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及注意事項：貝特類藥物的常見不良反應(yīng)為消化不良、膽石癥等，也可引起肝臟血清酶升高和肌病。絕對禁忌證為嚴(yán)重腎病和嚴(yán)重肝病。

3.3 煙酸類

3.3.1 煙酸類降脂藥作用機(jī)制及適應(yīng)證：煙酸屬B族維生素，當(dāng)用量超過作為維生素作用的劑量時，可有明顯的降脂作用。是目前升高HDL-C最有效的藥物。煙酸的降脂作用機(jī)制尚不十分明確?？赡芘c抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中VLDL合成和分泌有關(guān)。適用于高三酰甘油血癥，低高密度脂蛋白血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥。在HDL-C降低或合并三酰甘油增高時尤為適用。

3.3.2 煙酸類藥物應(yīng)用中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及注意事項：煙酸的常見不良反應(yīng)有顏面潮紅、高血糖、高尿酸（或痛風(fēng)）、上消化道不適等。這類藥物的絕對禁忌證為慢性肝病和嚴(yán)重痛風(fēng)；相對禁忌證為潰瘍病、肝毒性和高尿酸血癥。

3.3.3 他汀時代煙酸應(yīng)用的展望：煙酸是當(dāng)前升高HDL-C最有效的藥物，亦是目前唯一具有降低Lp（a）的調(diào)脂藥物[5-6]。而HDL除在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)中起關(guān)鍵作用外，還有下述作用[7]：①抗氧化作用；②通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子：核因子KB的激活、抑制OXLDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞遷移的抗炎作用；③通過影響一氧化氮NO的含量及活性、抑制內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)往的調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能作用；④通過下調(diào)組織因子與選擇素表達(dá)，使凝血因子Va失活、抑制凝血酶產(chǎn)生和纖維蛋白單體聚集、促進(jìn)蛋白酶C形成、抗血小板聚集及促進(jìn)纖溶酶激活調(diào)節(jié)血栓形成作用。而血漿Lp（a）水平升高與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)，一般認(rèn)為Lp（a）經(jīng)過某種形式的修飾以后才具有致動脈粥樣硬化的作用[8]。修飾后的Lp（a）所致動脈粥樣硬化的作用和致血栓性均明顯增強(qiáng)[9]。還有文獻(xiàn)報道，Lp（a）可剌激血管平滑肌細(xì)胞生長[10]；此外LP（a）升高還與糖尿病、腎臟疾病、腫瘤、甲狀腺疾病代謝綜合征密切相關(guān)。雖然目前的治療指南均將LDL-C做為調(diào)脂治療的首要目標(biāo)。然而有研究發(fā)現(xiàn)在高密度脂蛋白（HDL－C）顯著降低的患者，他汀類藥物使低密度達(dá)到治療目標(biāo)后仍存在較高的動脈粥樣硬化的發(fā)生率，尤對于代謝綜合征和2型糖尿病患者具有致動脈粥樣硬化譜的患者中尤甚。因此在以HDL-C降低或/和TG升高為主的脂質(zhì)代謝異常、或經(jīng)他汀類藥物治療LDL-C達(dá)標(biāo)后仍然存在HDL-C或/和TG異常的患者，煙酸類藥物應(yīng)該被認(rèn)為是有效的治療藥物。

3.4 膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）：依折麥布通過與小腸尤其是空腸絨毛上皮細(xì)胞的刷狀緣膜上的Niemann—PickCl·Like l蛋白（NPCILl，在腸道吸收固醇的過程中起關(guān)鍵作用）特異性地結(jié)合，選擇性抑制腸道對食物中固醇（膽固醇和植物固醇）以及膽汁中膽固醇的吸收，達(dá)到減少肝臟膽固醇儲量和降低血漿固醇水平的目的，但不影響小腸對三酰甘油（TG）、脂肪酸、膽汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性維生紊A、D的吸收[11]。同時，依折麥布主要經(jīng)膽汁排出，對肝腎功能影響少，能應(yīng)用于肝腎功能受損的患者。主要適用于高膽固醇血癥患者經(jīng)常規(guī)劑量他汀治療后膽固醇水平仍不能達(dá)標(biāo)者、不適合使用或不能耐受他汀治療的高膽固醇血癥患者，可應(yīng)用依折麥布治療。

3.5 膽酸鰲合劑：該類藥物為堿性陰離子交換樹脂，口服不吸收，僅與腸道局部發(fā)揮作用，與膽酸結(jié)合促進(jìn)膽酸排出從而阻斷膽酸肝腸循環(huán)，因其容易導(dǎo)致便秘及影響維素的吸收等而逐步被他汀類藥物代替，臨床應(yīng)用逐步減少。

3.6 CETP抑制劑：CETP是一種在HDL代謝中起核心作用的重要分子，在循環(huán)中與HDL結(jié)合，主要功能為在三酰甘油交換時介導(dǎo)膽固醇從HDL轉(zhuǎn)移至VLDL和LDL，故當(dāng)CETP受到抑制時，apoA-I，apoAII的分解受阻，HDL升高，同時膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)亦相應(yīng)增加，但當(dāng)前CETP制劑仍處于臨床試驗過程中，暫未在臨床中使用[12]。

4 降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用

在臨床工作中，混合型血脂異常在臨床中占很大一部分比例，而單用一類藥物一般不等達(dá)到較好的臨床效果，故調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用在臨床中更經(jīng)常采用，聯(lián)合應(yīng)用調(diào)整藥物，有如下優(yōu)點(diǎn)：①使部分患者應(yīng)用單種降脂藥物不能達(dá)標(biāo)者達(dá)標(biāo)；②聯(lián)合用藥充分發(fā)揮藥物的互補(bǔ)性，有利于全面調(diào)整血脂；③避免增大一種藥物而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。當(dāng)前，常用的聯(lián)合治療方案常見的有他汀類與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用、他汀類與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用、他汀類與煙酸類藥物聯(lián)合應(yīng)用。

4.1 他汀類與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用：目前國內(nèi)外指南均指出，降低血漿LDL-C 水平是公認(rèn)的調(diào)脂關(guān)鍵點(diǎn)。他汀類藥物治療使LDL-C下降到一定水平后，若能設(shè)法使LDL-C水平進(jìn)一步降低也能減少殘留的心血管風(fēng)險。他汀類藥物通過特異性作用于膽固醇合成的內(nèi)源性途徑，但他汀類藥物不能控制外源性途徑吸收的膳食和膽汁中的膽固醇，甚至可能因內(nèi)源性膽固醇合成減少而增加外源性膽固醇的吸收。同時單用他汀類藥物存在“他汀6規(guī)則”（增加他汀類藥物劑量1倍，而LDL僅下降約6%），的局限性所在。依折麥布能有效地抑制膽固醇和植物固醇的吸收。但他不能抑制內(nèi)源性膽固醇的合成甚至單用依折麥布存在代償性內(nèi)源性膽固醇合成增加的可能。膽固醇吸收抑制藥依折麥布與他汀類藥物的合用能從膽固醇的內(nèi)、外源性途徑對血脂進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時依折麥布不通過CYP450酶系代謝，故對他汀類藥物的藥代動力學(xué)無顯著影響。同時依折麥布能從一定程度上彌補(bǔ)“他汀6規(guī)則”帶來的局限性。2004年的依折麥布聯(lián)合他汀類治療有效性的多中心、雙盲、對照試驗研究（EASE）證實(shí)聯(lián)用與對照安慰組對比，LCL-C達(dá)標(biāo)率為71.0%對20.6%，同時還顯示能調(diào)高HDL-C（升高0.013 mmol/L，P＜0.001）顯著降低TG（下降0.14 mmol/L，P＜0.001）[13]。2008年發(fā)布的依折麥布與辛伐他汀治療高膽固醇血癥促進(jìn)動脈硬化消退試驗（ENHANCE）亦證實(shí)聯(lián)合用藥較單藥治療具有明顯的降脂效果，單在遺憾的是未能證實(shí)聯(lián)合用藥在再促進(jìn)動脈粥樣硬化消退效果較單獨(dú)用藥明顯[14]。因此，在大劑量使用他汀類藥物仍不能達(dá)標(biāo)時，加用依折麥布也不失為當(dāng)前的最佳選擇。依折麥布不良反應(yīng)小，聯(lián)合使用他汀類藥物和依折麥布治療的患者耐受性好。聯(lián)合治療不增加肝臟毒性、肌病和橫紋肌溶解的發(fā)生。

4.2 他汀類與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用：此種聯(lián)合治療適用于混合型高脂血癥患者，目的為使TC、LDL-C和TG的水平明顯降低，HDL-C的水平明顯升高。此種聯(lián)合用藥適用于有致動脈粥樣硬化血脂異常的治療，尤其在糖尿病和代謝綜合征時伴有的血脂異常。聯(lián)合治療可明顯改善血脂譜。近期一項辛伐他汀聯(lián)合非諾貝特治療混合性高血脂癥有效性和耐受性的隨機(jī)、雙盲、活性對照研究（SAFARI）顯示聯(lián)合用藥相對單應(yīng)用辛伐他汀不僅能顯著降低LDL-C（31%對26%）、VLDL-C（49%對24%）和TG（43%對20%），而且可以提高HDL-C（19%對10%）[15]。但由于貝特類藥物與他汀類藥物均具有潛在肝功能損害、腎功能損害、肌病發(fā)生的風(fēng)險，應(yīng)警惕聯(lián)合應(yīng)用時的安全性問題，特別是發(fā)生橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。建議開始小劑量，采取早晨服用貝特類藥物，晚上服用他汀類藥物，避免血藥濃度的顯著升高，密切監(jiān)測ALT、AST和CK，如無不良反應(yīng)，可逐步增加劑量可能有利于避免不良事件。治療期間繼續(xù)注意肌肉癥狀，監(jiān)測ALT、AST和CK。對于老年、女性、肝腎疾病、甲狀腺機(jī)能減退的患者，慎用他汀類和貝特類聯(lián)合治療，并盡量避免與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥物、環(huán)孢素、HIV蛋白酶抑制劑、地爾硫卓、胺碘酮等藥物合用。

4.3 他汀類與煙酸類藥物聯(lián)合應(yīng)用：煙酸是廣譜調(diào)脂藥，也是目前升高HDL-C最有效的藥物，在他汀治療使 LDL-C達(dá)標(biāo)的后，對HDL-C降低的患者加用煙酸，可以升高HDL-C并降低TG，顯著改善血脂譜。常用的復(fù)方制劑為洛伐他汀與煙酸合劑。Sacks等應(yīng)用煙酸與洛伐他汀復(fù)合制劑治療高脂血癥證實(shí)聯(lián)合用藥較單用洛伐他汀能較低LDL-C明顯，且能顯著提高HDL-C達(dá)30%[16]。Insull等對洛伐他汀與煙酸聯(lián)合應(yīng)用臨床研究證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用叫單用洛伐他汀降低LDL-C明顯，且每增加煙酸500 mg，可使HDL-C升高38%，LDL-C下降4%[17]。同時Kashyap對煙酸與洛伐他汀聯(lián)合制劑的長達(dá)52周有效性觀察發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)用有效性明確，且安全性、耐受性良好[18]。高密度脂蛋白動脈粥樣硬化治療研究（HATS）發(fā)現(xiàn)煙酸與他汀類聯(lián)合治療可進(jìn)一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建術(shù)的比例。緩釋型煙酸與洛伐他汀復(fù)方制劑的臨床觀察證實(shí)其療效確切、安全，更利于血脂全面達(dá)標(biāo)。在常規(guī)他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上，加用小劑量煙酸是一種合理的聯(lián)合治療方法。

5 小結(jié)

大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，有效調(diào)脂治療可以使得缺血性心血管疾病發(fā)病率顯著降低，控制血脂異常在心血管疾病的一、二級預(yù)防上起著重要作用。加大對血脂異常危害的認(rèn)識，充分考慮藥物的有效性及安全性，權(quán)衡利弊，必要時聯(lián)合應(yīng)用降脂藥使得血脂達(dá)標(biāo)的目標(biāo)在心血管疾病預(yù)防及治療應(yīng)得到更加廣泛的推廣及認(rèn)識。

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