辛開(kāi)苦降法治療慢性萎縮性胃炎臨床療效的薈萃分析

安靜 楊晉翔 來(lái)要良 劉永

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)是慢性胃炎的一種類型，系指胃黏膜上皮遭受反復(fù)損害導(dǎo)致固有腺體的減少，伴或不伴纖維替代、腸腺化生和(或)假幽門腺化生的一種慢性胃部疾?。?］。但是過(guò)去大量的研究存在中藥組方立法各異、研究設(shè)計(jì)不合理等問(wèn)題，其成果未取得國(guó)內(nèi)外的廣泛認(rèn)同。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析方法是循證醫(yī)學(xué)重要的研究方法之一，是提供高質(zhì)量研究證據(jù)的重要方法之一。本研究目的在于通過(guò)確定某種中藥療法進(jìn)行大量文獻(xiàn)回顧性分析，對(duì)中藥治療慢性萎縮性胃炎的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，提供高質(zhì)量的臨床證據(jù)。

1 研究方法

1.1 檢索來(lái)源

全面查找常用的國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(the Chinese biological medicinedatabase，CBM)(1978 年1 月至2013 年2 月)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)(1994 年1 月至2013 年2月)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(1998 年1 月至2013年2 月)，未進(jìn)行手工檢索。

1.2 檢索策略制定

主要采取主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合檢索，充分利用布爾邏輯邏輯運(yùn)算符、位置算符等將檢索詞進(jìn)行組配。(1)a.主題詞:“胃炎，萎縮性”;b.關(guān)鍵詞:“慢性萎縮性胃炎”。上述主題詞a、關(guān)鍵詞b 用“OR”聯(lián)結(jié);(2)a.主題詞:“中藥療法”、“中醫(yī)藥療法”;b.關(guān)鍵詞:“辛開(kāi)苦降法”。上述上述主題詞a、關(guān)鍵詞b 用“OR”聯(lián)結(jié);(3)參照專門針對(duì)CBM隨機(jī)對(duì)照高敏感性檢索策略［2-3］制定隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)過(guò)濾策略，制定CBM、CNKI 和萬(wàn)方數(shù)據(jù)平臺(tái)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)過(guò)濾策略。(4)將上述(1)、(2)、(3)用“AND”聯(lián)結(jié)。

1.3 研究納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:選擇符合辛開(kāi)苦降立法的中藥方與單純西藥對(duì)照的臨床隨機(jī)試驗(yàn)(RCT)，不考慮是否使用盲法、出版類型;(2)干預(yù)類型:治療組為符合辛開(kāi)苦降立法中藥組方的各種制劑或自擬固定方或中藥辨證加減方治療，對(duì)照組給予單純西藥對(duì)癥治療，多種對(duì)癥藥物可聯(lián)合應(yīng)用;(3)干預(yù)對(duì)象:試驗(yàn)中所有受試者需依據(jù)胃鏡檢查和病理活檢確診為萎縮性胃炎的患者，同時(shí)必須滿足中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［1］或中西醫(yī)結(jié)合診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或僅對(duì)照試驗(yàn)研究(CCT)，重復(fù)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究合并為一篇;(2)干預(yù)類型:干預(yù)組為中西醫(yī)結(jié)合療法或配合中醫(yī)外治法及針灸，對(duì)照組為中藥療法及中西醫(yī)結(jié)合療法;(3)合并抑郁癥、胃及十二指腸潰瘍、心、肝、腎重要臟器疾病等其他對(duì)試驗(yàn)研究干擾較大的疾病或病變。

1.4 文獻(xiàn)資料提取

兩名作者分別對(duì)收集到的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立的資料提取，并進(jìn)行交叉核對(duì)。提取的數(shù)據(jù)包括:(1)文獻(xiàn)發(fā)表的時(shí)間和語(yǔ)言;(2)試驗(yàn)開(kāi)展的國(guó)家或地區(qū);(3)試驗(yàn)開(kāi)展的時(shí)間及醫(yī)療機(jī)構(gòu);(4)資助來(lái)源;(5)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn);(6)樣本量;(7)一般資料，諸如性別、年齡、病程;(8)干預(yù)組和對(duì)照組具體實(shí)施方法;(9)主要結(jié)局指標(biāo):總有效率、愈顯率;(10)次要結(jié)局指標(biāo):Hp 改善狀況;(11)失訪記錄;(12)隨訪記錄;(13)不良反應(yīng)記錄。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

兩名評(píng)價(jià)者分別對(duì)納入研究文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量的評(píng)價(jià)，未遮蓋題目及作者姓名進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)。遇分歧則通過(guò)討論解決，不能達(dá)成一致經(jīng)由第三位相關(guān)專業(yè)研究人員協(xié)助解決分歧。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具［4］進(jìn)行評(píng)價(jià)，該工具包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來(lái)源。有利于針對(duì)研究設(shè)計(jì)和實(shí)施的真實(shí)性與納入研究的質(zhì)量區(qū)分開(kāi)來(lái)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

通過(guò)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)免費(fèi)提供的RevMan5.0進(jìn)行Meta 分析。經(jīng)比較Cochrane Q 檢驗(yàn)和I2，對(duì)于所提取有效和無(wú)效的計(jì)數(shù)資料，同質(zhì)性較好采用固定效應(yīng)模型，存在較明顯異質(zhì)性采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)不同的效應(yīng)模式計(jì)算危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)來(lái)合并數(shù)據(jù)，再用95%的可信區(qū)間表達(dá)。同時(shí)，對(duì)潛在的發(fā)表偏倚［5］采用倒“漏斗圖”(funnel plot)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源

通過(guò)隨機(jī)對(duì)照高敏感性檢索策略索查到文章174 篇，包括CNKI 來(lái)源171 篇，CBM 來(lái)源2 篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)平臺(tái)來(lái)源1 篇;174 篇文獻(xiàn)中臨床試驗(yàn)均在國(guó)內(nèi)開(kāi)展，均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的納入流程

納入研究的篩選和7 篇無(wú)明顯關(guān)系，1 篇為綜述，4 篇為重復(fù)，4 篇?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)，2 篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)，均剔除;復(fù)篩通過(guò)閱讀題目和摘要，因其科研設(shè)計(jì)與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)不符合或與排除標(biāo)準(zhǔn)符合者同一試驗(yàn)發(fā)表多篇不同而被排除，共剔除124 篇;再篩通過(guò)仔細(xì)閱讀原文，28 篇因不符合辛開(kāi)苦降立法的中藥組方或不符合隨機(jī)分配原則而剔除。4 篇RCTs 被嚴(yán)格納入本研究。報(bào)道272 例CAG 患者被隨機(jī)分配到辛開(kāi)苦降法的中藥治療與單純西醫(yī)對(duì)癥治療。因脫落5 例，實(shí)際納入267 例，中藥組140 例，對(duì)照組127 例。

2.3 納入研究的研究設(shè)計(jì)特征

所納入的4 篇研究3 篇為正式期刊發(fā)表論文，另外1 篇為學(xué)位論文;所有納入的研究中1 篇采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分配，其余3 篇沒(méi)有描述具體的隨機(jī)分配方法;所納入的研究無(wú)法采用分配隱藏也無(wú)法實(shí)現(xiàn)盲法;僅1 篇研究描述隨訪、脫落及不良反應(yīng)。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的特征

2.4 納入研究的偏倚評(píng)價(jià)

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具。1 篇研究采用正確的隨機(jī)分配方法，4 篇未涉及分配方案隱藏及盲法;4 篇研究均未提及隨訪、病例失訪，也未報(bào)告缺失人數(shù)或原因未報(bào)告，信息不全，難以判斷數(shù)據(jù)是否完整;所用4 篇研究均沒(méi)有研究方案，但有所發(fā)表的文獻(xiàn)中涉及的結(jié)局指標(biāo);所有4 篇均沒(méi)有明顯基線不平衡和提前終止研究。

Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具強(qiáng)調(diào)針對(duì)納入研究中單一結(jié)局指標(biāo)按照評(píng)價(jià)條目分別評(píng)估。所有納入研究的4 篇文獻(xiàn)，其中1 篇隨機(jī)方法由隨機(jī)數(shù)字表的產(chǎn)生，其他隨機(jī)方法未詳細(xì)說(shuō)明，4 篇均沒(méi)有分配方案隱藏，同時(shí)4 篇均未采用盲法。隨機(jī)分配序列、分配方案和盲法對(duì)評(píng)價(jià)臨床療效總有效率和愈顯率十分重要。就評(píng)價(jià)綜合療效和癥候療效，所納入的4 篇研究大多數(shù)條目評(píng)價(jià)上述兩種療效結(jié)局指標(biāo)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)均高，可判斷為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)比較容易客觀評(píng)價(jià)的Hp 根除情況，隨機(jī)化分配在評(píng)價(jià)中更為重要。但是，所納入的4 篇研究?jī)H1 篇提及正確研究隨機(jī)分配方法，其余3 篇不清完善。見(jiàn)表2。

2.5 分析及結(jié)果描述

2.5.1 總有效率 運(yùn)用比值相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、95%的可信區(qū)間(CI)作為效應(yīng)量的表達(dá)方式。統(tǒng)計(jì)顯示異質(zhì)性檢驗(yàn)P =0.23 和I2=31%，說(shuō)明各研究的結(jié)果之間異質(zhì)性稍高，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并RR 為1.31，95%可信區(qū)間(CI)為［1.08，1.59］。Meta 分析顯示可認(rèn)為辛開(kāi)苦降法的中藥療法在總有效率上明顯優(yōu)于單純西藥治療。見(jiàn)圖1。

2.5.2 愈顯率 運(yùn)用比值相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、95%的可信區(qū)間(CI)作為效應(yīng)量的表達(dá)方式。統(tǒng)計(jì)顯示異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.96 和I2=0%，說(shuō)明各研究的結(jié)果之間異質(zhì)性較低，選用固定效應(yīng)模型，合并RR為3.13，95%可信區(qū)間(CI)為［1.78，5.50］。Meta分析顯示可認(rèn)為辛開(kāi)苦降法的中藥療法在愈顯率上明顯優(yōu)于單純西藥治療。見(jiàn)圖2。2.5.3 Hp 的根除情況 運(yùn)用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、95%的可信區(qū)間(CI)作為效應(yīng)量的表達(dá)方式。統(tǒng)計(jì)顯示異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.001 和I2=85%，說(shuō)明各研究的結(jié)果之間異質(zhì)性高，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并RR 為2.07，95%可信區(qū)間(CI)為［0.74，5.83］。Meta 分析顯示可認(rèn)為辛開(kāi)苦降法的中藥療法在根除Hp 感染上與單純西藥治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不能認(rèn)為優(yōu)于單純西藥療法。見(jiàn)圖3。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估總結(jié)

圖1 辛開(kāi)苦降法治療慢性萎縮性胃炎總有效率隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta 分析中隨機(jī)效應(yīng)模式圖

2.5.4 亞組分析 本研究總有效率和痊顯率的亞組分析交互檢驗(yàn)結(jié)果均顯示P ＞0.05，說(shuō)明亞組間總有效率和愈顯率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5.5 敏感性分析 本研究同時(shí)對(duì)愈顯率和總有效率采用了相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和比值比(OR)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示不同效應(yīng)量改變并未改變研究結(jié)果的方向和顯著性，說(shuō)明研究結(jié)果對(duì)不同效應(yīng)量的改變均穩(wěn)定。

2.5.6 發(fā)表偏倚 本研究中從4 篇研究所獲得的關(guān)于愈顯率、總有效率以及Hp 根除情況相對(duì)危險(xiǎn)度RR 所繪制漏斗圖，漏斗狀圖成點(diǎn)狀分布。有文獻(xiàn)［2］提及一般10 項(xiàng)及其以上可繪制漏斗圖。

3 討論

慢性萎縮性胃炎可歸屬中醫(yī)“胃痞”、“虛痞”、“痞滿”、“胃痛”、“嘈雜”等病范疇［11］。目前在國(guó)內(nèi)外，中藥療法治療慢性萎縮性胃炎取得較好的臨床療效，獲得了不少臨床經(jīng)驗(yàn)，但是在臨床評(píng)價(jià)中存在諸多問(wèn)題，如研究設(shè)計(jì)不合理、診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)無(wú)定性定量、發(fā)表偏倚等問(wèn)題。

本研究旨在對(duì)中藥辛開(kāi)苦降法治療慢性萎縮性胃炎療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，選題上縮小了范圍，僅探討辛開(kāi)苦降法的臨床療效。

盡管沒(méi)有選擇國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)，還是盡可能使用國(guó)內(nèi)多種檢索工具，借鑒隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究高敏檢索策略，利用主題詞、關(guān)鍵詞、自由詞相結(jié)合制定全面、分步驟策略，以其提高文獻(xiàn)的查全率和查準(zhǔn)率，便于有效查找大量分散的文獻(xiàn)資料中鑒定發(fā)表和未發(fā)表的臨床研究，從而為獲得有較強(qiáng)說(shuō)服力的結(jié)論奠定基礎(chǔ)。

常用的Jadad 量表來(lái)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，但該量表由于沒(méi)有考慮隨機(jī)隱藏。改良的Jadad 量表增加此項(xiàng)內(nèi)容，但是仍然具有局限性。Cochrane 協(xié)作網(wǎng)認(rèn)為質(zhì)量評(píng)價(jià)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是有區(qū)別的，質(zhì)量評(píng)價(jià)僅是評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量的高低，沒(méi)有對(duì)所納入研究針對(duì)具體結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，本研究選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具并針對(duì)各個(gè)具體結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了評(píng)估，以期對(duì)所納入的研究進(jìn)行有效的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

本研究對(duì)納入的研究經(jīng)Meta 分析顯示辛開(kāi)苦降法在臨床療效上優(yōu)于單純西藥治療，絕大部分為低質(zhì)量文獻(xiàn)低偏倚高風(fēng)險(xiǎn)的研究，且納入研究數(shù)量較少樣本量少，需更多的高質(zhì)量和低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)一步證實(shí)。

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